一生九死，是對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)最好的概括。

根據(jù)BIO等組織發(fā)布的關(guān)于藥物臨床開發(fā)成功率的報(bào)告，其在統(tǒng)計(jì)完9704個(gè)藥物的1.27萬(wàn)個(gè)臨床開發(fā)項(xiàng)目后發(fā)現(xiàn)，2011年至2020年十年間，藥物開發(fā)項(xiàng)目從1期臨床到獲得FDA批準(zhǔn)上市的成功率平均為7.9%，所需要的時(shí)間平均為10.5年。

RNAi藥物的出現(xiàn)，打破了這一生九死的局面。

由于根據(jù)堿基互保配對(duì)原則，RNAi藥品開發(fā)類似編程，相比小分子或單抗等生物制劑開發(fā)成功率，高得不是一點(diǎn)半點(diǎn)。RNAi領(lǐng)頭羊Alnylam的臨床轉(zhuǎn)化成功率（1期到3期累計(jì)）高達(dá)64.3%，并且，目前全球獲批的5款RNAi藥物原研皆出自Alnylam之手。

RNAi讓我們處在了一個(gè)新的時(shí)代入口。當(dāng)然，盡管其機(jī)制和成功率具有顛覆性，但更多選手還處在證明自己的階段。

換句話說(shuō)，Alnylam超高的臨床成功率背后，既離不開RNAi藥物機(jī)制的本身優(yōu)勢(shì)，更離不開自身的奮斗。

正如其創(chuàng)始CEO Maraganore的總結(jié)，“找到解決方案的道路從來(lái)不是一條直線，達(dá)到目標(biāo)的關(guān)鍵在于韌性、遵循科學(xué)的引導(dǎo)，以及培育追求創(chuàng)新的環(huán)境。”

/ 01 / 超高臨床轉(zhuǎn)化率

“Alnilam”是獵戶座腰帶中明亮的中心恒星，數(shù)千年來(lái)一直被用于航海導(dǎo)航的“宇宙燈塔”，這就是Alnylam公司名稱的由來(lái)。

經(jīng)過(guò)幾十年的研發(fā)奮斗，Alnylam終于讓自己成為了RNAi領(lǐng)域的燈塔。

自2002年成立，在2018年之前，Alnylam仍未上市第一款產(chǎn)品。而自2018年推出全球首款siRNA療法ONPATTRO后，Alnylam實(shí)現(xiàn)了幾乎每年一款新藥的獲批上市。

至今，Alnylam已獲得了五種RNAi藥物的批準(zhǔn)，包括patisiran、vutrisiran、givosiran、lumasiran（與諾華合作開發(fā)）和inclisiran。

最重要的是，Alnylam實(shí)現(xiàn)了極高的臨床轉(zhuǎn)化率。根據(jù)其披露的數(shù)據(jù)，在臨床1期至3期階段，其累計(jì)轉(zhuǎn)化率達(dá)到64.4%，而靶向藥領(lǐng)域、醫(yī)藥行業(yè)整體的轉(zhuǎn)化率分別只有10.3%和5.7%。

也就是說(shuō)，其相比整個(gè)行業(yè)5.7%的累計(jì)轉(zhuǎn)化率，高出了11倍。

如下圖所示，在不同臨床階段，Alnylam都能實(shí)現(xiàn)85%以上的轉(zhuǎn)化率。而行業(yè)內(nèi)2期臨床到3期臨床的成功率最低，只有27.4%，最終累計(jì)下來(lái)，轉(zhuǎn)化率只有5.7%。創(chuàng)新藥研發(fā)一生九死，不是說(shuō)說(shuō)而已。

Alnylam披露的這一組數(shù)據(jù)，與其他藥物開發(fā)階段轉(zhuǎn)化成功率的研究也基本一致。2021年，全球規(guī)模最大的生物技術(shù)行業(yè)組織之一BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS聯(lián)合發(fā)布了一份關(guān)于藥物臨床開發(fā)成功率的報(bào)告。

該報(bào)告對(duì)2011年至2020年，Biomedtracker數(shù)據(jù)庫(kù)中的1779個(gè)公司中，9704個(gè)藥物的1.27萬(wàn)個(gè)臨床開發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，1期臨床到2期臨床的成功率為52.0%，2期臨床到3期臨床的成功率最低為28.9%，3期臨床到提交新藥上市申請(qǐng)的成功率為57.8%，遞交NDA/BLA到獲得FDA批準(zhǔn)階段的成功率則為90.6%。

算下來(lái)，只有7.9%的新藥能夠從1期臨床成功進(jìn)展到最后的FDA批準(zhǔn)上市階段。

無(wú)論是7.9%，還是5.7%，對(duì)比下來(lái)，Alnylam的臨床轉(zhuǎn)化率均足夠高。

另外，在研發(fā)費(fèi)用方面，2013年至2023年，Alnylam在10年間累計(jì)投入了60.6億美元。作為對(duì)比，Novavax和BioNTech過(guò)去10年的研發(fā)投入，與之最為接近，分別為63億美元和58億美元。

其中，BioNTech與Alnylam使命更為接近，同樣是在一個(gè)未知、未被驗(yàn)證的領(lǐng)域進(jìn)行探索，但其成立至今已獲批上市的僅有mRNA新冠疫苗。

不過(guò)，BioNTech也是幸運(yùn)的�？啃鹿谝呙绶e累了巨額財(cái)富，在手現(xiàn)金高達(dá)169億歐元，足夠繼續(xù)燒錢買買買和大開臨床試驗(yàn)。

那么，Alnylam是怎么做到64.3%的極高臨床轉(zhuǎn)化率呢？

/ 02 / 死磕技術(shù)

這還要從RNAi藥物的機(jī)制說(shuō)起。

1998年，來(lái)自美國(guó)的兩位科學(xué)家將雙鏈RNA導(dǎo)入線蟲基因中，并發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA較單鏈RNA更能高效地特異性阻斷相應(yīng)基因的表達(dá)，他們稱這種現(xiàn)象為RNA干擾（RNAi）。

RNAi藥物通過(guò)提供專門設(shè)計(jì)的小干擾RNA（siRNA）來(lái)模擬這一過(guò)程，這些siRNA作為RISC（RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物）的一部分，與致病mRNA結(jié)合。一旦找到靶向mRNA，就像一把分子剪刀一樣，siRNA與RISC一起切割“不需要的”基因，使其降解。

說(shuō)得簡(jiǎn)單點(diǎn)，就是siRNA破壞了原本的基因表達(dá)過(guò)程，導(dǎo)致一些基因表達(dá)被阻斷，自然也就沒法繼續(xù)發(fā)揮任何致病功能。

相比小分子和單抗，RNAi藥物可以靶向沉默基因組中的任何基因，具有強(qiáng)力和持久的作用機(jī)制，可以解決致病蛋白“不可成藥”的難題；而在藥物合成方面可能比篩選小分子或者生成生物制劑更為簡(jiǎn)單，其只需要鎖定致病基因序列，通過(guò)與mRNA 完成 Watson–Crick 堿基配對(duì)來(lái)實(shí)現(xiàn)其功能，無(wú)需契合蛋白質(zhì)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，因此研發(fā)成功率相對(duì)較高。

理論如此，但行業(yè)的發(fā)展不可能一帆風(fēng)順。RNAi曾一度面臨著穩(wěn)定性差、遞送效率低、安全性差等問題，其中，最為致命的是遞送問題，siRNA一旦送入體內(nèi)，會(huì)被血液中的酶會(huì)迅速破壞，無(wú)法順利遞送至靶組織細(xì)胞發(fā)揮作用。

2003年成立以來(lái)，Alnylam就將超過(guò)80%的研發(fā)投入專注于siRNA的遞送。采用了多管齊下的策略，包括偶聯(lián)物、脂質(zhì)納米顆粒和生物材料等多種遞送方式。

前后花費(fèi)幾年時(shí)間，評(píng)估幾十種靶向一系列組織的外部來(lái)源的遞送系統(tǒng)，但結(jié)果都令人失望。而后，Alnylam通過(guò)與Arbutus達(dá)成合作，獲得了后者的脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)（LNP）的授權(quán)許可協(xié)議，Alnylam使用該技術(shù)來(lái)傳遞其首個(gè)RNAi治療藥物patisiran。

直到2012年，Alnylam的“關(guān)鍵武器”GalNAc偶聯(lián)獲得成功。Alnylam深知開發(fā)技術(shù)是其核心壁壘，即使GalNAc成為了向肝臟遞送寡核苷酸的主要技術(shù)，但公司不滿足于僅僅解決siRNA的遞送障礙，還不斷對(duì)siRNA序列進(jìn)行改造，催生了增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)技術(shù)（ESC）和隨后出現(xiàn)的ESC+技術(shù)，通過(guò)不同的RNA修飾持續(xù)提升GalNac的靶向性以及藥效。

可以說(shuō)，對(duì)于技術(shù)的堅(jiān)持與突破，是Alnylam取得一切臨床轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)。如果沒有Alnylam對(duì)于遞送技術(shù)的突破，或許RNAi領(lǐng)域還要在蹉跎幾年。

/ 03 / 產(chǎn)品導(dǎo)向

在Alnylam努力解決遞送問題的十年中，外界對(duì)RNAi領(lǐng)域的熱度快速激增，而后又以同樣快的速度快速蒸發(fā)。

2010年，羅氏、輝瑞、默沙東等大藥企紛紛退出RNAi領(lǐng)域，RNAi療法走入了“至暗時(shí)代”。Alnylam的股價(jià)也跌至了冰點(diǎn)，為了活下去，不得不大幅裁員。

在行業(yè)遭受重創(chuàng)時(shí)，Alnylam決定將重心從平臺(tái)轉(zhuǎn)移到管線，因?yàn)橐�恢�?fù)對(duì)RNAi信心的唯一方法，就是拿出無(wú)懈可擊的人體臨床數(shù)據(jù)。

2011年1月，Alnylam啟動(dòng)了“Alnylam5x15”的戰(zhàn)略計(jì)劃，即在在2015年底前將5個(gè)RNAi治療藥物推進(jìn)到臨床階段。

盡管研發(fā)團(tuán)隊(duì)反對(duì)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)公司僅有一個(gè)肝靶向項(xiàng)目正在開發(fā)中，且尚未拿到人體臨床數(shù)據(jù)，但在時(shí)任CEO的堅(jiān)持下，Alnylam仍是向外界拋出了這一口號(hào)。

2011年秋天，Alnylam研究的第一個(gè)重要結(jié)果出爐，在ALN-TTR01的一期臨床中，患者50-03表現(xiàn)出明顯的TTR沉默。這一結(jié)果首次證明了在人體中利用RNAi的能力，對(duì)于Alnylam來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)里程碑意義的時(shí)刻。同時(shí)這也預(yù)示著RNAi藥物一系列顯著臨床轉(zhuǎn)化成果的開始。

2015年末，Alnylam成功將8個(gè)項(xiàng)目推進(jìn)臨床研發(fā)。3年后，其研發(fā)的RNAi藥物Onpattro獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療hATTR（遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性神經(jīng)�。�。這也是全球首款RNAi藥物。

截至目前，Alnylam已經(jīng)有5款獲批RNAi藥物。

除了前文提到的其對(duì)于遞送技術(shù)研發(fā)的堅(jiān)持與突破，更重要的是，Alnylam的產(chǎn)品導(dǎo)向。

所謂產(chǎn)品導(dǎo)向，Alnylam曾在其財(cái)報(bào)中進(jìn)行過(guò)解釋。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，Alnylam開發(fā)的重點(diǎn)是那些具有高度未滿足需求、具有經(jīng)遺傳學(xué)驗(yàn)證的靶點(diǎn)、具有在1期臨床研究中進(jìn)行臨床活動(dòng)評(píng)估的早期生物標(biāo)志物的臨床指征，以及明確的藥物開發(fā)、監(jiān)管批準(zhǔn)、患者獲取和商業(yè)化途徑。

事實(shí)上，目前Alnylam所有的獲批項(xiàng)目都基于遺傳學(xué)驗(yàn)證過(guò)的靶點(diǎn)。典型如PCSK9靶點(diǎn)。2003年，研究人員發(fā)現(xiàn)在PCSK9基因中出現(xiàn)的突變會(huì)導(dǎo)致PCSK9蛋白的表達(dá)升高，并且推動(dòng)LDL-C水平的上升，導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥的發(fā)生。

PCSK9成為第三個(gè)被發(fā)現(xiàn)的與膽固醇代謝有關(guān)的基因。之后不久，另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告在少數(shù)人中存在自然發(fā)生的抑制PCSK9表達(dá)的基因突變。這些人具有非常低的LDL-C，并且心血管疾病發(fā)病率顯著下降，沒有顯示出其它的不良作用。

除了經(jīng)過(guò)人類遺傳學(xué)驗(yàn)證，PCSK9靶點(diǎn)之所以吸引人，還在于PCSK9蛋白主要在肝臟表達(dá)，這讓其成為一個(gè)在正確組織里的高度驗(yàn)證靶點(diǎn)。正對(duì)Alnylam的技術(shù)路線，其與諾華合作研發(fā)的長(zhǎng)效降脂針Leqvio，通過(guò)基因沉默的方式，直接阻止肝臟產(chǎn)生PCSK9蛋白，以達(dá)到持久的治療效果。2023年Leqvio全年銷售額3.55億美元，同比增長(zhǎng)2.17倍。

更具確定性，加上RNAi機(jī)制所獨(dú)有的高成功率，使得其臨床轉(zhuǎn)化率極高。至今這些關(guān)鍵特征仍然在Alnylam的開發(fā)中扮演著重要作用。

/ 04 / 偶然還是必然

盡管Alnylam認(rèn)為，5x15是其從平臺(tái)公司向產(chǎn)品公司轉(zhuǎn)型的基礎(chǔ)。但本質(zhì)上，RNAi藥物研發(fā)正是平臺(tái)技術(shù)轉(zhuǎn)化的成果。

換句話說(shuō)，RNAi藥物呈現(xiàn)出平臺(tái)化的特點(diǎn)。就像ADC、mRNA技術(shù)平臺(tái)那樣，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后，能夠源源不斷孵化新的管線。這也是Alnylam臨床轉(zhuǎn)化率高的核心原因之一。

正如行業(yè)老二Arrowhead公司CEO所言，只做一款藥物是在賭博，要運(yùn)用RNAi平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，多做藥物，爭(zhēng)取突破。

這也就很好解釋了，為什么大多數(shù)初創(chuàng)biotech都是3-5個(gè)在研項(xiàng)目，而不管Alnylam、IONIS還是Arrowhead，管線都可以鋪滿屏幕，幾乎都是10個(gè)起步。

6月24日，Alnylam披露其RNAi療法Amuvttra（vutrisiran）用于治療ATTR-CM患者的Ⅲ期臨床結(jié)果。在所有人群中，vutrisiran在主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)上均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。其計(jì)劃在年底前，使用優(yōu)先審評(píng)券向FDA遞交補(bǔ)充新藥申請(qǐng)。

一旦成功擴(kuò)圍至ATTR-CM領(lǐng)域，意味著Alnylam將進(jìn)入一片廣闊的藍(lán)海。數(shù)據(jù)顯示，全球有20-30萬(wàn)人患有ATTR-CM，而獲批的藥物僅輝瑞的小分子穩(wěn)定劑Tafamidis，去年銷售額超過(guò)33億美元。

更重要的是，公司可以該適應(yīng)癥獲批帶來(lái)的真金白銀，繼續(xù)源源不斷地?cái)U(kuò)充管線，包括心血管疾病、神經(jīng)性疾病、自免疾病甚至癌癥等領(lǐng)域。憑借RNAi相對(duì)于小分子和抗體類藥物的優(yōu)勢(shì)，包括療效、給藥間隔、安全性，再加上RNAi藥物非常高的臨床成功性，Alnylam將進(jìn)入一個(gè)全新的局面。

Alnylam今日成就達(dá)成背后，有著不確定的偶然甚至運(yùn)氣，畢竟，RNAi機(jī)制是通用的，但其他RNAi玩家尚處于證明自己的階段。但也總是偶然背后有必然。

對(duì)于Alnylam來(lái)說(shuō)，這種必然既在于前文所講的技術(shù)以及產(chǎn)品導(dǎo)向，也在于其對(duì)于一些質(zhì)樸商業(yè)原則的堅(jiān)持與實(shí)踐。

比如對(duì)于人才的重視與尊重。創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)包括諾貝爾生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Phillip Sharp，生物物理化學(xué)家Paul Schimmel、分子生物學(xué)家David Bartel、生物化學(xué)家Thomas Tuschl和分子生物學(xué)家Phillip Zamore，這樣的人才配置，對(duì)于一家技術(shù)型公司的意義不言而喻。

與此同時(shí)，Alnylam在公司層面非常重視科學(xué)家的自主創(chuàng)新，建立了“20%時(shí)間規(guī)則”，即使在公司運(yùn)營(yíng)成本逐漸增加的情況下，也要為研究團(tuán)隊(duì)提供一些自由度，鼓勵(lì)科學(xué)家用20%的時(shí)間去實(shí)現(xiàn)自己的想法。

事實(shí)上，公司的幾項(xiàng)重要突破，均是在這種鼓勵(lì)創(chuàng)新的氛圍下產(chǎn)生的。包括最為核心的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)，以及靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的C16偶聯(lián)siRNA遞送技術(shù)等。

很多人都創(chuàng)新當(dāng)成了一個(gè)結(jié)果，但事實(shí)上，創(chuàng)新是一個(gè)過(guò)程。理解了這一點(diǎn)，你就會(huì)理解為什么一些企業(yè)難以激發(fā)創(chuàng)新活力。

除此之外，在2010年行業(yè)最低谷時(shí)，Alnylam仍決定堅(jiān)持投入。最艱難的一次是在2016年，一項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了問題，不得不停止研究。

消息公告后，Alnylam市值當(dāng)天蒸發(fā)70億美元，投資者擔(dān)心更廣泛的平臺(tái)安全問題，波及整個(gè)產(chǎn)品管線，甚至整個(gè)RNAi領(lǐng)域。

這對(duì)Alnylam來(lái)說(shuō)是非常大的考驗(yàn)，好在公司頂住了壓力，這才有了2018年第一款RNAi藥物的獲批，以及RNAi療法的實(shí)際驗(yàn)證。

無(wú)論是對(duì)人才的重視，鼓勵(lì)創(chuàng)新的文化，還是在逆境中的堅(jiān)守，這些原則對(duì)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)并不陌生，但真正能將之貫徹始終的，寥寥無(wú)幾。這或許是Alnylam為行業(yè)帶來(lái)的最大的啟示之處。

       原文標(biāo)題 : 64%臨床成功率，你信嗎？