2016年，美國(guó)制藥公司Sunovion召集了11名化學(xué)家進(jìn)行一個(gè)游戲，測(cè)試誰(shuí)可以發(fā)現(xiàn)最新的藥物，參與的化學(xué)家面前擺放著數(shù)百個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)的網(wǎng)格，其中只有不足十分之一的結(jié)構(gòu)標(biāo)注了相關(guān)生物效應(yīng)信息，化學(xué)家們需要利用多年來(lái)的化學(xué)和生物學(xué)知識(shí)，從這些結(jié)構(gòu)中選出能合成新藥的最合適的幾種化合物分子結(jié)構(gòu)。

參賽者中有10名化學(xué)家糾結(jié)了數(shù)小時(shí)還未得出結(jié)果，而其中1位參賽者僅在數(shù)毫秒之內(nèi)便成功確定了幾種候選化學(xué)結(jié)構(gòu)組成新藥分子結(jié)構(gòu)，該選手是初創(chuàng)公司Exscientia的化學(xué)信息學(xué)主管 Willem van Hoorn，他使用的正是公司開(kāi)發(fā)的藥物設(shè)計(jì)算法來(lái)進(jìn)行篩查。

Exscientia一直希望能夠與 Sunovion 進(jìn)行合作，因此讓Sunovion 看到Exscientia的算法在協(xié)助藥物開(kāi)發(fā)上具備一定潛力是必要的。此次游戲使Sunovion相信了該算法的實(shí)力，Exscientia也如愿和Sunovion 展開(kāi)了合作，聯(lián)手開(kāi)發(fā)精神病藥物。

新藥研發(fā)是一個(gè)耗時(shí)耗資的龐大工程，且失敗率高。近年來(lái)，藥物研發(fā)成本越來(lái)越高，根據(jù)PhRMA（制造商協(xié)會(huì)）估計(jì)，開(kāi)發(fā)一種新藥大約耗費(fèi)10年時(shí)間，且平均成本達(dá)26億美元。

化學(xué)家通常會(huì)合成上千種化合物保證最后能夠得到最優(yōu)選擇，因此，藥物研發(fā)速度慢，且失敗率高，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物只有約12％能最終獲得監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)，因此，失敗率高一直是全世界藥物研發(fā)企業(yè)希望解決的問(wèn)題。

據(jù)了解，有一半的臨床試驗(yàn)失敗源于候選藥物缺乏有效性，也就是靶標(biāo)并不對(duì)應(yīng)。AI的深度學(xué)習(xí)模型能通過(guò)掃描靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)找到正確的靶點(diǎn)，運(yùn)用云端計(jì)算和算法精準(zhǔn)確定哪些化合物與哪些靶點(diǎn)結(jié)合在一起，模擬藥物研發(fā)過(guò)程，快速找到新的化學(xué)結(jié)構(gòu)組合模式，篩選活性化合物，虛擬構(gòu)建藥物分子，避免了許多高昂的臨床試驗(yàn)，提高新藥研發(fā)效率，節(jié)省研發(fā)成本。

來(lái)自TechEmergence的一份研究報(bào)告表明，利用人工智能可以將新藥研發(fā)的成功率從12％提高到14％，可以為生物制藥行業(yè)節(jié)省數(shù)十億美元。

不少AI初創(chuàng)公司也看到了這僅有的2％所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)效益，開(kāi)始著手開(kāi)發(fā)連接藥物研發(fā)與大數(shù)據(jù)分析的平臺(tái)，Exscientia是第一家搭建自動(dòng)化AI藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)的公司。

Exscientia是一家蘇格蘭的初創(chuàng)公司，其主要業(yè)務(wù)是利用已開(kāi)發(fā)的人工智能平臺(tái)進(jìn)行自動(dòng)化藥物研發(fā)指導(dǎo)，嘗試將一些算法進(jìn)行組合（算法的組合能夠?qū)⑺幬镅邪l(fā)時(shí)間從4．5年降低至1年，并且能夠有效減少前期需要考慮的化合物數(shù)量），將目前需要依賴(lài)于技術(shù)人員水平的工作系統(tǒng)化。

Exscientia人工智能藥物研發(fā)平臺(tái)同時(shí)利用大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，根據(jù)已有的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)自動(dòng)設(shè)計(jì)出上百萬(wàn)種與特定靶標(biāo)相關(guān)的小分子化合物（包括針對(duì)單靶點(diǎn)的小分子藥物以及針對(duì)靶點(diǎn)組合的雙特異性小分子藥物），并根據(jù)藥效、選擇性、ADME（機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的吸收）等其他條件對(duì)化合物進(jìn)行評(píng)估和篩選。而后篩選出來(lái)的化合物會(huì)被合成并且進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，然后實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)會(huì)被反饋到AI系統(tǒng)中用于改善下一輪化合物的選擇。

1、單靶點(diǎn)小分子藥物研發(fā)——Exscientia新藥研發(fā)AI系統(tǒng)

Exscientia將AI技術(shù)與新藥研發(fā)技術(shù)結(jié)合在一起，開(kāi)發(fā)了一款可全面應(yīng)用于傳統(tǒng)的單一靶點(diǎn)藥物發(fā)現(xiàn)的AI藥物研發(fā)系統(tǒng)，該系統(tǒng)是一個(gè)循環(huán)系統(tǒng)，主要包含設(shè)計(jì)－制造－測(cè)試－分析四個(gè)周期（Design－Make－Test－Analyse cycle），關(guān)于Exscientia AI循環(huán)系統(tǒng)的詳細(xì)方法首次發(fā)表在《Nature》雜志上（2012年）。

通過(guò)這種緊密對(duì)接的設(shè)計(jì)－制造－測(cè)試周期來(lái)研發(fā)新藥分子，每一次的合成、分析和測(cè)試結(jié)果都將被快速反饋到AI系統(tǒng)并對(duì)下一次分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

Exscientia的設(shè)計(jì)－制造－測(cè)試－分析循環(huán)平臺(tái)

表面等離子體共振（SPR）的實(shí)時(shí)性和高靈敏度能夠降低傳統(tǒng)開(kāi)發(fā)過(guò)程中經(jīng)常遇到的延遲，并且不需要三維結(jié)構(gòu)就可以進(jìn)行碎片篩選，Exscientia選擇在SPR的驅(qū)動(dòng)下，進(jìn)行初步的智能碎片篩選，這種方法可以有效地應(yīng)用于可溶性靶標(biāo)和具有挑戰(zhàn)性的高價(jià)值G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的篩選。

另外，為了確定那些最有可能在化學(xué)上易于處理的靶標(biāo)，Exscientia還研究了每種藥物結(jié)構(gòu)的可藥用性。

2、Exscientia雙特異性小分子設(shè)計(jì)——單個(gè)化合物獨(dú)立結(jié)合兩個(gè)不同的靶點(diǎn)

雙特異性小分子能夠抑制來(lái)自不同基因家族的兩種代謝疾病酶的新組合，對(duì)于一個(gè)具有綜合藥效基因的單一分子來(lái)說(shuō)，沒(méi)有任何優(yōu)先級(jí)可以與與之對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)結(jié)合，所以需要特殊抑制處理。

圖為一個(gè)小于400分子重量的化合物，具有納米級(jí)抑制能力，且同時(shí)滿足兩個(gè)主要靶標(biāo)（（酶A：IC50＝347 nM和酶B：IC50＝11 nM））的效能。

雙特異性小分子的設(shè)計(jì)過(guò)程類(lèi)似于單個(gè)靶標(biāo)的方法。關(guān)鍵的區(qū)別在于，其效能必須同時(shí)滿足兩個(gè)不同的靶標(biāo)。

雙特異性小分子進(jìn)化過(guò)程柱狀圖

上面的柱狀圖描述了雙特異性小分子的進(jìn)化圖，以達(dá)到靶標(biāo)所需的效能。其中，每個(gè)柱形的高度表示來(lái)自兩個(gè)不同的酶家族（青色和深藍(lán)色）靶標(biāo)的模型得分，對(duì)兩個(gè)主要靶標(biāo)的效能要求用灰線表示。

3、Exscientia表型藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)

表型藥物設(shè)計(jì)是基于生物體表型的藥物設(shè)計(jì)方法，傳統(tǒng)表型藥物設(shè)計(jì)是在動(dòng)物疾病模型上設(shè)計(jì)能夠改變表型的化合物，再深入探索化合物發(fā)揮藥理作用的靶點(diǎn)及作用機(jī)制。

隨著生物學(xué)研究相關(guān)技術(shù)和儀器設(shè)備的迅速發(fā)展，現(xiàn)代表型藥物與傳統(tǒng)表型藥物設(shè)計(jì)有些不同，可涉及更多更復(fù)雜的生理和病理過(guò)程，研究?jī)?nèi)容深入到細(xì)胞水平，通過(guò)細(xì)胞水平的表型變化來(lái)發(fā)現(xiàn)新型藥物。現(xiàn)代表型實(shí)驗(yàn)可以全面監(jiān)測(cè)化合物對(duì)細(xì)胞、組織或有機(jī)體的影響。

通過(guò)將藥物發(fā)現(xiàn)的廣泛原理與最新的研究技術(shù)相結(jié)合，Exscientia已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種創(chuàng)新型平臺(tái)來(lái)支持表型藥物的設(shè)計(jì)。

Exscientia的表型設(shè)計(jì)平臺(tái)

Exscientia的表型設(shè)計(jì)平臺(tái)獨(dú)特地將表型藥物設(shè)計(jì)過(guò)程與大數(shù)據(jù)分析結(jié)合在一起，自動(dòng)從高維表型讀數(shù)出中提取關(guān)鍵性能標(biāo)記，并利用這些關(guān)鍵性能標(biāo)記來(lái)生成和優(yōu)化化合物的新迭代。

通過(guò)對(duì)每一個(gè)新設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行測(cè)試，并將其預(yù)期的性能和所有其他分子的實(shí)驗(yàn)讀數(shù)相比較，Exscientia能夠快速地篩選出滿足關(guān)鍵性能標(biāo)準(zhǔn)的化合物。

相比其他行業(yè)，制藥公司接受數(shù)字化、人工智能要慢一些，這是由生物學(xué)的復(fù)雜程度所決定。但隨著人工智能技術(shù)的成熟，制藥企業(yè)也在紛紛加入AI大家族，毋庸置疑，AI正在大步邁入生物學(xué)領(lǐng)域。

傳統(tǒng)藥企涉足新領(lǐng)域，最快捷的方式，就是通過(guò)與擁有AI技術(shù)的初創(chuàng)公司合作，探索提高新藥研發(fā)效率、節(jié)省更多成本的路徑。

Exscientia公司也抓住了這個(gè)機(jī)遇，除了與Evotec（德科電氣）建立合作伙伴關(guān)系以外，還協(xié)助Sumitomo Dainippon（日本住友）葛蘭素史克（GSK）、賽諾菲（Sanofi）以及Sunovion 研發(fā)新藥 。

Exscientia公司合作商及合作領(lǐng)域介紹

1、葛蘭素史克擬與Exscientia合作研發(fā)疾病靶點(diǎn)藥物

葛蘭素史克是以研發(fā)為基礎(chǔ)的藥品和保健品公司，年產(chǎn)藥品40億盒，產(chǎn)品遍及全球市場(chǎng)，由葛蘭素威康和史克必成合并而成。葛蘭素史克公司在抗感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸和胃腸道／代謝四大醫(yī)療領(lǐng)域代表當(dāng)今世界的最高水平，在疫苗領(lǐng)域和抗腫瘤藥物方面也雄居行業(yè)榜首。

2017年GSK與Exscientia在藥物研發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略合作，Exscientia 通過(guò)AI藥物研發(fā)平臺(tái)為GSK的10個(gè)疾病靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新小分子藥物，并且針對(duì)這些靶點(diǎn)藥物發(fā)現(xiàn)臨床候選藥物。如果Exscientia 達(dá)到所有預(yù)訂的里程碑，總計(jì)將從GSK獲得3300萬(wàn)英鎊（約4270萬(wàn)美元）的資金。

2、賽諾菲牽手Exscientia開(kāi)發(fā)雙特異小分子藥物

賽諾菲是一家全球領(lǐng)先的醫(yī)藥健康企業(yè)，以患者需求為本，研究、開(kāi)發(fā)并推廣創(chuàng)新的治療方案。賽諾菲的主要業(yè)務(wù)涵蓋三個(gè)領(lǐng)域：制藥、人用疫苗和動(dòng)物保健。

2017年5月，Exscientia與賽諾菲達(dá)成協(xié)議共同開(kāi)發(fā)治療糖尿病及其并發(fā)癥的雙特異小分子藥物，此次合作，賽諾菲約出資2．73億美元，包括研究經(jīng)費(fèi)、里程金和專(zhuān)利費(fèi)，涉及血糖控制、非酒精性脂肪肝炎、體重管理和其他糖尿病相關(guān)領(lǐng)域。

Exscientia利用其人工智能驅(qū)動(dòng)平臺(tái)以及自動(dòng)化設(shè)計(jì)能力鑒定具有協(xié)同作用的藥物靶點(diǎn)組合，識(shí)別目標(biāo)對(duì)，并生成針對(duì)它們的特定小分子。這些小分子藥物的性質(zhì)類(lèi)似于典型的小分子——重量低于500道爾頓，適合口服。據(jù)介紹，Exscientia利用它的技術(shù)過(guò)濾掉了許多化學(xué)上難以處理的組合，雙方已選擇了45個(gè)代謝病靶點(diǎn)，約1000種雙靶點(diǎn)組合。

Exscientia的首席執(zhí)行官Hopkins博士說(shuō)：“采用我們的方法藥物研發(fā)的平均時(shí)間只需要原來(lái)的四分之一，我們現(xiàn)在有了第一個(gè)進(jìn)入臨床的候選分子，使用我們的平臺(tái)，這個(gè)項(xiàng)目從靶標(biāo)開(kāi)始12個(gè)月內(nèi)就進(jìn)入臨床。 對(duì)我們來(lái)說(shuō)，AI藥物設(shè)計(jì)可以帶來(lái)深遠(yuǎn)的戰(zhàn)略優(yōu)勢(shì)。”

3、Evotec投資Exscientia 1500萬(wàn)歐元

2017年9月，Evotec投資1500萬(wàn)歐元給Exscientia，成為了Exscientia的第一個(gè)戰(zhàn)略股東。Evotec擁有1800多名科學(xué)家，擁有業(yè)內(nèi)最大和領(lǐng)先的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。

Evotec首席執(zhí)行官 Werner Lanthaler表示： “對(duì)Exscientia的投資是Evotec迄今為止最大的一次股權(quán)配售， Exscientia是世界領(lǐng)先的人工智能技術(shù)公司，在過(guò)去的一年里，我們與Exscientia合作開(kāi)展了一個(gè)聯(lián)合免疫腫瘤學(xué)項(xiàng)目，我們親身體驗(yàn)了它的人工智能算法的潛力。我們對(duì)在化學(xué)藥物研發(fā)中利用人工智能的聯(lián)合潛力感到非常興奮，這筆投資也是我們第一次有效利用最近從歐洲投資銀行獲得的7500萬(wàn)歐元做出的投資安排�！�

除了為生物制藥公司設(shè)計(jì)分子外，Exscientia還計(jì)劃開(kāi)發(fā)一些自己的發(fā)現(xiàn)。Hopkins博士說(shuō)：“我們公司重視合作，但我們也會(huì)開(kāi)發(fā)自己的化合物組合。我們的系統(tǒng)具有很高的擴(kuò)展性，因此不希望受到合作伙伴選擇的靶標(biāo)的限制�！�

Exscientia的首席化學(xué)家Andy Bell曾在帝國(guó)理工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)過(guò)一個(gè)醫(yī)學(xué)化學(xué)團(tuán)隊(duì)，2018年5月，他發(fā)表了已取得的開(kāi)創(chuàng)性的研究成果，提出了一種治療普通感冒的新分子。

這項(xiàng)研究成果發(fā)表在《Nature Chemistry》雜志，描述了設(shè)計(jì)IMP－1088（一種新穎且極具效能的抗病毒物，可以防止感冒病毒復(fù)制）的過(guò)程。IMP－1088的針對(duì)對(duì)象是人類(lèi)蛋白質(zhì)而不是感冒病毒蛋白，因此對(duì)IMP－1088抗藥性的出現(xiàn)預(yù)計(jì)將被最小化。Andy Bell的這一研究正在進(jìn)一步進(jìn)行，后期可能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2017年十月，Exscientia獲得2017年度科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)（Science and Technology Business ）和最佳新興生物技術(shù)公司獎(jiǎng)（BEST EMERGING BIOTECH COMPANY AWARD ），認(rèn)可了Exscientia在過(guò)去一年中通過(guò)應(yīng)用人工智能和大數(shù)據(jù)加速藥物發(fā)現(xiàn)的巨大增長(zhǎng)。

Andrew Hopkins博士：“與傳統(tǒng)的生物技術(shù)公司不同，我們從公司創(chuàng)立之初就開(kāi)始專(zhuān)注于與醫(yī)藥公司的合作，我們一直認(rèn)為，只有通過(guò)開(kāi)展真正的藥物研發(fā)和驗(yàn)證技術(shù)，才能不斷收獲和改進(jìn)。同時(shí)我們利用公司獲得的投資不斷進(jìn)行規(guī)模擴(kuò)張，規(guī)模也是我們公司現(xiàn)在最關(guān)注的問(wèn)題之一，我們期待Exscientia公司運(yùn)營(yíng)模式能和公司開(kāi)發(fā)的技術(shù)一樣充滿創(chuàng)新，不斷改進(jìn)�！�