如果注意觀察的話，全球頂尖的藥企很多都是“百年老店”。對創(chuàng)新的敏銳讓頂尖藥企圍繞核心業(yè)務(wù)，通過內(nèi)部孵化、投資、合作、收購等方式來布局新業(yè)務(wù)，獲得持續(xù)地增長。其中，投資最為考驗洞察力和對趨勢判斷的能力，尤其是對初創(chuàng)企業(yè)的風(fēng)險投資。

動脈網(wǎng)梳理了全球TOP20藥企設(shè)立的風(fēng)險資本的投資情況，擬解析頭部企業(yè)的投資動向。

全球頂尖藥企是哪些？

從制藥業(yè)務(wù)收入來看，輝瑞在全球藥企中登頂，2017年處方藥業(yè)務(wù)收入453．45億美元，諾華、羅氏緊隨其后，制藥業(yè)務(wù)收入也比較接近，分別為418．75億美元和417．32億美元；之后是默沙東、強生和賽諾菲，制藥業(yè)務(wù)收入達(dá)到300億美元量級。

全球TOP20藥企均有其“重磅炸彈”，如輝瑞的Prevnar、諾華的Gilenya、羅氏的Rituxan等。當(dāng)然，表現(xiàn)最為亮眼的單品依然是艾伯維的Humira（阿達(dá)木單抗），它在2017年拿下了184．27億美元的收入，幫助艾伯維進(jìn)入了制藥業(yè)務(wù)收入排名的前十。

諾華最積極，默沙東、輝瑞、安進(jìn)緊隨其后

TOP20藥企中，絕大部分都設(shè)立了專門的風(fēng)險投資基金，對初創(chuàng)企業(yè)進(jìn)行投資。如輝瑞的Pfizer Venture Investments，諾華的Novartis Venture Fund，羅氏的Roche Venture Fund等。

其他一些沒有設(shè)立專門的風(fēng)投基金的公司，也會在內(nèi)部有一個投資部門，對創(chuàng)新項目進(jìn)行投資。另外值得注意的是，TOP20藥企也會廣泛參與產(chǎn)業(yè)基金的投資與設(shè)立，包括認(rèn)購產(chǎn)業(yè)基金，與其他公司合作設(shè)立風(fēng)險基金等，這一點在國內(nèi)也得到了印證，即每年藥企設(shè)立、合作超過數(shù)百支產(chǎn)業(yè)基金。

TOP20藥企的風(fēng)投基金

數(shù)據(jù)來源：crunchbase，動脈網(wǎng)

通過對TOP20藥企和他們設(shè)立的風(fēng)險投資基金的跟蹤，我們得到了下表，它表現(xiàn)了藥企在初創(chuàng)公司投資上的參與度。

數(shù)據(jù)來源：crunchbase，動脈網(wǎng)

從投資事件數(shù)和參投企業(yè)數(shù)來看，諾華（Novartis）一騎絕塵，投資事件數(shù)達(dá)到172起，參投的公司達(dá)到44家；Pfizer、Roche、Merck＆Co、Amgen等緊隨其后，投資事件數(shù)在70起左右，參投的公司也在10家以上。

從涉及的領(lǐng)域看，與制藥企業(yè)主業(yè)高度相關(guān)的創(chuàng)新療法、藥物開發(fā)有相當(dāng)?shù)谋壤�，為制藥業(yè)務(wù)提供輔助的數(shù)字化工具和平臺也比較受藥企青睞，比如AI＋新藥工具，大數(shù)據(jù)采集及應(yīng)用工具等。以藥物的市場開發(fā)為核心，在線營銷、患者教育、醫(yī)患溝通等領(lǐng)域的創(chuàng)新項目亦受到藥企的垂青。

數(shù)據(jù)來源：crunchbase，動脈網(wǎng)丨領(lǐng)域劃分存在一定主觀性，僅作參考

盡管生物制藥仍然是藥企風(fēng)險投資最為關(guān)注的領(lǐng)域，但是在“數(shù)字化”這一概念之下，藥企也進(jìn)行了諸多布局，包括數(shù)字藥物、數(shù)字營銷、數(shù)據(jù)服務(wù)等�？紤]到制藥業(yè)務(wù)和醫(yī)療服務(wù)、醫(yī)療支付和患者偏好高度相關(guān)，藥企也在積極進(jìn)入這些領(lǐng)域以充分了解市場。

“技術(shù)”是藥企投資最為看重的點

整體而言，“技術(shù)”仍然是制藥企業(yè)尤其是創(chuàng)新藥企業(yè)的核心競爭力，在自身高研發(fā)投入的同時，也會通過投資、合作、收購等方式來獲得新的技術(shù)并實現(xiàn)商業(yè)化。當(dāng)然，這里的技術(shù)指的不僅僅是藥物開發(fā)的技術(shù)，而是從藥物開發(fā)到藥物營銷到患者使用的全流程。

一個典型的藥物技術(shù)商業(yè)化的流程，及可能涉及的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圍繞著藥物技術(shù)商業(yè)化的每一個環(huán)節(jié)，或者是每一個能夠影響制藥公司市場走向的環(huán)節(jié)，制藥企業(yè)均會投入重金來進(jìn)行布局。

市場挑戰(zhàn)也是制藥企業(yè)不得不面對的問題，首先是研發(fā)投入成本越來越高，而產(chǎn)出越來越低；其次是醫(yī)生和患者的行為正在受到越來越多因素的影響，而他們的選擇將直接影響制藥企業(yè)的收入。

第一點被叫做醫(yī)藥行業(yè)的“反摩爾定律”。這個來源于IT行業(yè)的詞語原本是說每隔18－24個月，集成電路的集成度增加一倍，相應(yīng)地，產(chǎn)品快速迭代，一款產(chǎn)品18個月之后的售價只有剛推出時的一半。而如果一家公司持續(xù)地賣同樣的產(chǎn)品，那么他必須在今天賣兩倍的產(chǎn)品才能獲得18月前等同的收入。

醫(yī)藥行業(yè)的“反摩爾定律”指的是，醫(yī)藥研發(fā)的成本越來越高，而研發(fā)的產(chǎn)出率卻持續(xù)下降，事實上，這是有數(shù)據(jù)支持的。Derek Lowe的報告指出，在1950年代，美國的制藥企業(yè)每花費10億美元可以得到數(shù)十款新藥，而進(jìn)入新千年之后，這一數(shù)據(jù)已經(jīng)下降到1以下。

即使考慮到經(jīng)濟增長、通貨膨脹、人力成本上升等因素，新藥研發(fā)成本的變化依然令人詫異，它表明新藥研發(fā)已經(jīng)是一種超高門檻的活動，無疑阻擋了很多野心勃勃的新進(jìn)入者。

如果再考慮新藥研發(fā)的成功率，結(jié)果將更加令人沮喪——普遍來看，新藥研發(fā)各個階段中，臨床試驗階段淘汰率最高，其中Ⅰ期臨床成功率為65％左右，Ⅱ期臨床成功率為35％左右，Ⅲ期臨床成功率為20％左右，累算下來，臨床試驗階段的成功率不到10％。在如腫瘤等特定領(lǐng)域，新藥研發(fā)的成功率更低。這說明，新藥研發(fā)已經(jīng)是一場下注十億美元以上的“豪賭”。

醫(yī)藥行業(yè)的反摩爾定律

在這種趨勢之下，制藥行業(yè)更關(guān)注“技術(shù)”，包括能夠提升藥物研發(fā)效率的技術(shù)，或者能夠在產(chǎn)品化之后，加速獲得市場收益以回收成本的能力。換句話說，制藥公司的商業(yè)屬性要求他比以往任何一個時候都關(guān)注投入產(chǎn)出比，提高運轉(zhuǎn)效率迫在眉睫。

藥企創(chuàng)新最關(guān)注的“數(shù)字化”

“數(shù)字化”工具或技術(shù)無疑有制藥行業(yè)最迫切需要的特質(zhì)，它指的是利用互聯(lián)網(wǎng)、信息化技術(shù)，在制藥業(yè)務(wù)的各個階段進(jìn)行應(yīng)用，改變原有的業(yè)務(wù)流程和模式，主要目的是節(jié)約成本、提高效率或者二者皆有。

相應(yīng)地，在這些不同的階段涌現(xiàn)出的創(chuàng)新公司，也得到了藥企的青睞。比如AI工具在早期研發(fā)中的應(yīng)用，大數(shù)據(jù)工具在臨床研究階段的應(yīng)用，在醫(yī)生工具／平臺進(jìn)行的數(shù)字化營銷的嘗試，以及患者管理工具的滲透。

從時間線上看，自2016年開始，制藥企業(yè)與技術(shù)公司的合作越來越緊密：

2016年10月，艾伯維（ObbVie）使用AIcure的技術(shù)進(jìn)行臨床研究中的醫(yī)學(xué)依從性面部識別；

2016年12月，輝瑞使用IBM Watson進(jìn)行癌癥藥物發(fā)現(xiàn)的假設(shè)檢驗；

2017年2月，拜耳使用AI用于開發(fā)針對不同患者群體的聯(lián)合療法；

2017年5月，賽諾菲在糖尿病及相關(guān)病癥中與AI藥物發(fā)現(xiàn)公司Exscientia達(dá)成合作；

2017年11月，BMS使用PathAI的平臺分析病理樣本并了解患者對藥物的反應(yīng)。

Pistoia Alliance的一項調(diào)查表明，44％的生命科學(xué)行業(yè)人士正在使用人工智能工具，94％的人希望在兩年內(nèi)增加機器學(xué)習(xí)的使用。在臨床開發(fā)中，人工智能的使用正在與傳感器和移動設(shè)備數(shù)據(jù)相結(jié)合，以提高對患者行為的洞察和創(chuàng)建更多數(shù)字化產(chǎn)品和服務(wù)。

數(shù)字化工具在制藥行業(yè)的應(yīng)用

我們可以看到，這些“數(shù)字化”明星項目背后，很多都有藥企的投資和參與，比如Numerate背后有Lilly Ventures（禮來風(fēng)險基金），Atomwise背后有Monsanto Growth Ventures（孟山都成長基金，拜耳并購了孟山都），F(xiàn)latiron背后是Roche，Patientslikeme則和阿斯利康、武田制藥、M2GEN等藥企有深入的合作。以上案例說明了制藥企業(yè)對數(shù)字化技術(shù)的擁抱。

曾經(jīng)有投資人如此評價羅氏收購Flatiron——“擺渡的”收了“造橋的”，傳統(tǒng)制藥業(yè)務(wù)好比擺渡，一次只能呈現(xiàn)有限的結(jié)果，而“橋”造起來之后到底對岸就有了無限可能。具體而言，AI工具能夠提升化合物研究和臨床前研究的效率，結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)療則可以提高臨床研究的成功率，大數(shù)據(jù)分析、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、在線營銷工具也能帶來同樣的效果。

2000年之后的互聯(lián)網(wǎng)、移動互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展，讓制藥行業(yè)對數(shù)字化工具的應(yīng)用進(jìn)入了1．0時代。而2010年之后的物聯(lián)網(wǎng)、傳感器、大數(shù)據(jù)、人工智能、區(qū)塊鏈等工具的讓制藥行業(yè)的數(shù)字化進(jìn)入了2．0時代。

正如生物技術(shù)的發(fā)展為制藥行業(yè)帶來了精準(zhǔn)治療的靶點藥物一樣，這一輪以AI、大數(shù)據(jù)、可穿戴設(shè)備、柔性傳感器技術(shù)為核心的數(shù)字化浪潮將會改變制藥行業(yè)的驅(qū)動因素和走向，未來只有能夠正確把握數(shù)字化趨勢的企業(yè)才能在技術(shù)變遷中獲得一席之地。而率先投資數(shù)字醫(yī)療公司的TOP20藥企們無疑走在前面。

最值得被關(guān)注的5家初創(chuàng)公司

Atomwise公司成立于2012年6月，是一家利用計算機進(jìn)行藥物研發(fā)的公司。項目旨在運用超級計算機、AI和復(fù)雜的算法模擬制藥過程，來預(yù)測新藥的效果，同時降低研發(fā)成本。公司總部位于美國舊金山。

Atomwise公司核心產(chǎn)品是AtomNet系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用統(tǒng)計方法，從數(shù)百萬的實驗親和力測量和數(shù)千種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中提取數(shù)據(jù)，以預(yù)測小分子與蛋白質(zhì)的結(jié)合。通常，在藥物的前期發(fā)現(xiàn)階段，研發(fā)人員需要從數(shù)百萬種化合物中挑選既有效又安全的候選藥物，并找到潛在藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合的特點。

這種復(fù)雜的多任務(wù)優(yōu)化是計算機擅長的，Atomwise的AI技術(shù)通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的組合預(yù)測新的活性分子，使得研究和開發(fā)不再受庫中可用化合物數(shù)量有限以及篩選這些化合物的時間的限制，讓傳統(tǒng)上需要數(shù)年的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程可以壓縮至幾周。

Atomwise在2018年3月完成了4500萬美元的A輪融資，投資者包括Monsanto Growth Ventures、騰訊、百度等，它已累計融資超過5000萬美元。Atomwise的業(yè)務(wù)合作伙伴包括默沙東、艾伯維、孟山都、杜克大學(xué)等。

Click Therapeutics公司成立于2012年4月，總部位于美國紐約，致力于通過開發(fā)和商業(yè)化軟件，為患者提供數(shù)字化的處方治療解決方案。

通過認(rèn)知和神經(jīng)行為學(xué)機制，Click公司的Digital Therapeutics?能夠從內(nèi)部干預(yù)個體行為，可設(shè)計為單獨使用，或與其他生物療法結(jié)合使用。該公司的Clickometrics?自適應(yīng)數(shù)據(jù)科學(xué)平臺能夠不斷把用戶體驗個性化，以優(yōu)化患者的參與度和治療結(jié)果。

該公司目前商業(yè)化的產(chǎn)品是Clickotine，它是一款旨在幫助人們戒煙的應(yīng)用程序，它以數(shù)字方式部署戒煙策略，例如教授控制呼吸練習(xí)；使用戶能夠記錄他們的吸煙日志和感受； 發(fā)送鼓勵信息等等。在一項突破性的臨床試驗之后，Clickotine計劃已在美國全國范圍內(nèi)開展，為人們提供服務(wù)。

2018年7月，Click Therapeutics宣布完成1700萬美元融資，由賽諾菲風(fēng)險投資（Sanofi Ventures）領(lǐng)投，在種子輪融資中，Click獲得了Flatiron Health的投資。目前，Click的總?cè)谫Y超過2500萬美元。

Numerate成立于2007年5月，總部位于美國加州圣布魯諾。它將計算機科學(xué)和統(tǒng)計學(xué)的先進(jìn)發(fā)展與傳統(tǒng)藥物的化學(xué)方法相結(jié)合，致力于為開發(fā)小分子療法的企業(yè)提供藥物設(shè)計平臺。該平臺主要研發(fā)一系列用于心血管、代謝、神經(jīng)衰弱疾病、阿爾茨海默癥和亨廷頓式舞蹈癥的藥物項目。

這家已經(jīng)創(chuàng)立11年的公司有深厚的技術(shù)積淀，基于3D配體的建模，允許他們在不需要化合物的結(jié)構(gòu)資料下利用機器學(xué)習(xí)解決表型驅(qū)動的藥物研發(fā)難題。這種研發(fā)往往是低通量，高內(nèi)涵的生物學(xué)問題。

2018年4月，Numerate加入了ATOM（Accelerating Therapeutics for Opportunities in Medicine，藥物發(fā)現(xiàn)加速計劃），該組織創(chuàng)始成員包括GSK、兩個美國國家實驗室和幾所知名大學(xué)。

Digital Therapeutics成立于2016年1月，由一個臨床醫(yī)生團(tuán)隊創(chuàng)建，該團(tuán)隊認(rèn)為通過行為干預(yù)能夠?qū)�健康狀況產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，但是對于絕大多數(shù)人來說，行為改變難以持續(xù)，并且很難獲得獲得高質(zhì)量和基于證據(jù)的行為療法。

Digital Therapeutics第一個產(chǎn)品是戒煙療法Quit Genius，這款產(chǎn)品在上線之前經(jīng)過了兩年的準(zhǔn)備工作，開發(fā)團(tuán)隊包括科學(xué)家、行為學(xué)家、醫(yī)生和煙民。該療法包括一系列認(rèn)知行為干預(yù)，如音視頻、動畫、互動聯(lián)系等。根據(jù)其官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品戒煙成功率達(dá)36％，抽煙數(shù)量減少60，為雇主節(jié)約了超過1．55億美元。

事實上，制藥行業(yè)對數(shù)字處方療法的關(guān)注又來已久，這一概念由Omada Health的首席執(zhí)行官Sean Duffy帶動，現(xiàn)在大約有十幾家公司在開發(fā)數(shù)字療法。這個名單包括Welldoc、Virta Health、Propeller Health、Big Health等。

GNS Healthcare成立于2000年，創(chuàng)立緣由來源于創(chuàng)始人Colin Hill的一系列想法：遺傳和基因組數(shù)據(jù)是否可以轉(zhuǎn)化為疾病進(jìn)展和藥物反應(yīng)的計算機模型？這些模型可以揭示新藥物目標(biāo)和新藥物以及應(yīng)對標(biāo)志物以實現(xiàn)個性化醫(yī)療嗎？機器學(xué)習(xí)，建模和模擬方面的突破能否與不斷增加的超級計算能力相結(jié)合？并將這一夢想變?yōu)楝F(xiàn)實，改變癌癥，糖尿病，阿爾茨海默氏癥，心臟病，多發(fā)性硬化癥等疾病的治療方法？

這些問題使得Colin Hill和Iya Khalil博士于2000年在康奈爾大學(xué)開始GNS Healthcare。該技術(shù)建立在Stuart Kauffman博士（5次麥克阿瑟“天才”獎得主），Judea Pearl博士（圖靈獎獲得者）以及系統(tǒng)生物學(xué)、混沌理論、統(tǒng)計物理學(xué)、人工智能領(lǐng)域的基礎(chǔ)之上。

GNS Healthcare的核心產(chǎn)品是REFS平臺（Reverse Engineering ＆ Forward Simulation，逆向工程和前向模擬）。它的工作方法是正如其名，首先，REFS獲取大量的致病機制的數(shù)據(jù)，并將致病機制類同的部分合并，從結(jié)果推導(dǎo)致病原因（數(shù)據(jù)來源于大量患者的健康記錄）；然后，REFS對治療過程進(jìn)行模擬，以確定哪些治療方法和藥物能夠產(chǎn)生最佳結(jié)果。通過識別變量之間的因果關(guān)系，REFS可以快速識別出適用于特定個體的因素，從而實現(xiàn)精準(zhǔn)的個性化醫(yī)療。

REFS服務(wù)于商業(yè)健康計劃、醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)、制藥行業(yè)及研究機構(gòu)。合作伙伴包括諾華、BMS、Celgene、Horizonblue等。GNS Healthcare目前籌集了超過5000萬美元。

在今年的ASCO年會上，GNS和ACTO（Alliance for Clinical Trials in Oncology，腫瘤臨床試驗聯(lián)盟）發(fā)表了一份研究結(jié)果，GNS在Ⅲ期實驗中能夠有效地幫助識別轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者對不同用藥或用藥組合的反應(yīng)，這有助于對患者進(jìn)行分層治療。這一研究在2015年達(dá)成，2017年ASCO年會時公布了第一期研究結(jié)果。