如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長患者生存期（OS）必然是核心目標(biāo)。

不過，由于研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著延長，因此實驗組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得周期也被顯著拉長。

這對于亟需新治療手段的腫瘤患者來說，或許等不及。在這一背景下，替代終點由此而生。

比如說無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、無病生存期（DFS）等等。其中，PFS含金量最高，F(xiàn)DA和EMA都接受將FPS的顯著提高，作為藥物獲批的標(biāo)準(zhǔn)。

毫不夸張地說，國內(nèi)外不少腫瘤藥物，正是憑借著極高的客觀緩解率，拿到了巨額融資，甚至拿到了率先上市的門票。

不過，替代終點終究不是金標(biāo)準(zhǔn)，也不能與金標(biāo)準(zhǔn)掛鉤。哪怕是含金量更高的PFS數(shù)據(jù)，亦是如此。過去一年，在FDA審核變嚴(yán)的趨勢下，副作用較大以及達(dá)不到金標(biāo)準(zhǔn)要求的藥物相繼退市。

沒有OS優(yōu)勢的數(shù)據(jù)的腫瘤藥物，舉起手來！

/ 01 / 伊布替尼“上岸”十年也翻車

對于通過加速審批通道上市的藥物來說，安全區(qū)已然不再。

在FDA針對加速審批清掃的“雷霆行動”之下，不管是岌岌無名的小藥，還是年銷售額幾十億的重磅藥物，臨床數(shù)據(jù)不合格，都得回爐重造。

最新被要求回爐重造的，是艾伯維的大單品藥物BTK抑制劑伊布替尼。

2013年11月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)伊布替尼治療血癌套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的上市申請；2017年1月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)伊布替尼治療至少一種既往治療且患有邊緣區(qū)淋巴瘤 (MZL)患者。

讓人沒想到的是，上市十年后還會出現(xiàn)“翻車”的情況。

4月6日，艾伯維宣布，在美國自愿撤回伊布替尼的兩項適應(yīng)癥，一項適應(yīng)癥是治療MCL，另一項適應(yīng)癥是治療MZL。

其中MCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，約占所有亞型的5%-10%，影響不算太大；MZL則是一種較為常見的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，發(fā)病率僅次于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。

這兩項適應(yīng)癥的撤回，雖不足以動搖伊布替尼的根基，但在BTK抑制劑江湖競爭日益激烈的今天，如果有得選，艾伯維自然也不會放棄這兩個適應(yīng)癥。

伊布替尼“自愿”撤回背后，實際是伊布替尼在通過加速評審上市后，驗證性臨床的數(shù)據(jù)沒能撞線。

在名為SHINE的三期臨床試驗，評估了伊布替尼針對先前未治療MCL患者的表現(xiàn)。艾伯維在2022年ASCO大會上公布了試驗結(jié)果，雖然這項臨床試驗到達(dá)了無進展生存期這一主要終點，但是與安慰劑相比，伊布替尼帶來了更大的副作用。

具體來說，在中位隨訪84.7個月時，伊布替尼組的中位無進展生存期為80.6個月，安慰劑組為52.9個月。

但是，伊布替尼組的7年總生存率為55.0%，低于安慰劑組的56.8%。原因在于，伊布替尼副作用較大，影響了生存期。治療期間3級或4級不良事件的發(fā)生率為81.5%，安慰劑組則為77.3%。

而另一項針對復(fù)發(fā)或難治性MZL的臨床試驗SELENE，則未達(dá)到無進展生存這一主要終點。

說白了，艾伯維看似“自愿”撤回兩項適應(yīng)癥背后，是FDA對加速審批藥物加大監(jiān)管的壓力使然。

/ 02 /越來越多藥物退市背后

事實上，過去一段時間，在FDA的指導(dǎo)下“自愿”撤回適應(yīng)癥的藥物并不在少數(shù)。

2022年11月11日，GSK宣布撤回PARP抑制劑Zejula的部分適應(yīng)癥，以后二線治療中將僅用于有害以及疑似有害的生殖系BRCA突變的卵巢癌患者人群。

這個決定基于一項III期試驗，對最終總生存期（OS）分析的審查結(jié)果。在最終結(jié)果中，非BRCA突變患者隊列的OS次要終點的風(fēng)險比（HR）為1.06。這意味著，與安慰劑相比Zejula并不能幫助患者獲得更長的生存期。于是，GSK撤回了Zejula治療二線化療后病情穩(wěn)定卵巢癌患者的適應(yīng)癥。

再近一些，就在本周四，F(xiàn)DA要求Covis Pharma立即撤回其治療早產(chǎn)藥物Makena。

這款藥物于2011年首次獲得加速批準(zhǔn)。上市8年后，Makena才向FDA提交遲到的臨床III期數(shù)據(jù)，試驗結(jié)果則顯示，與安慰劑對比，未能證明該藥物在預(yù)防早產(chǎn)方面存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。

這導(dǎo)致2019年10月，F(xiàn)DA的咨詢委員會最終以9比7同意撤銷Makena的上市審批。但AMAG公司（后被Covis Pharma收購）并未放棄，一直在進行上訴。不過，最終FDA還是以14-1的投票結(jié)果，支持撤回該藥物。

這些退市的例子，只是一個開始，真正的風(fēng)暴或許還在醞釀之中。FDA不僅意在對于已經(jīng)通過加速審批上市的藥物來一次大清掃，對于未來申請上市的藥物的審批，也越來越嚴(yán)格。

4月5日，阿斯利康名為DUO-O的三期臨床取得成功，這項試驗旨在評估 Imfinzi 聯(lián)合含鉑化療、貝伐珠單抗后給予 Imfinzi 和貝伐珠單抗（伴或不伴 Lynparza）維持治療，在新確診的無腫瘤 BRCA 突變的晚期卵巢癌患者中的療效和安全性。

結(jié)果顯示，與對照組相比，Lynparza、Imfinzi、化療和貝伐珠單抗聯(lián)合療法可在統(tǒng)計學(xué)與臨床上顯著改善患者的無進展生存期 (PFS)，達(dá)到主要研究終點。

按理說，這應(yīng)該是一件值得慶祝的事情，但分析師們卻并不認(rèn)為阿斯利康的藥物能夠成功獲批上市。

分析師Graybosch 在周四的一份報告中寫道，F(xiàn)DA 可能希望等待DUO-O提供更成熟的總體生存數(shù)據(jù)，再支持這一療法上市。

在這一系列的藥物適應(yīng)癥撤回、FDA監(jiān)管趨嚴(yán)背后的真實原因是，越來越多的事實證明，諸多替代終點都與OS這一金標(biāo)準(zhǔn)畫不上等號。

/ 03 /總生存期是第一生產(chǎn)力

無可質(zhì)疑，OS是評價腫瘤藥物效果的金標(biāo)準(zhǔn)。但是隨著研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著延長，因此實驗組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得，周期也被顯著拉長。

尤其是一些惰性腫瘤而言，想要達(dá)到總生存期這一終點所需要的時間更長，患者很可能在等待中，錯失使用新療法機會。

所以通過PFS、ORR這樣所需時間更短的替代終點，讓藥物獲得加速審批上市的途徑，便長期對藥企敞開。

但是FDA的一片苦心，卻被一些藥企當(dāng)作了捷徑。一些藥企利用替代終點使得藥物獲得加速審批后，便開始犯起了拖延癥，對于驗證性臨床試驗遲遲不開始。

問題的關(guān)鍵在于，替代終點與金標(biāo)準(zhǔn)總生存期之間是難以畫上等號的。也就是說，不進行確證性實驗，得不出總生存期這一主要終點，就無法證實藥物帶給患者的獲益大于風(fēng)險。

就在今年3月，包括FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur在內(nèi)多為FDA官員，一起發(fā)布了一篇名為《不可調(diào)和的差異：緩解率、無進展生存期和總生存期之間的差異》的文章。

在文章中，這些FDA官員強調(diào)了對ORR和PFS作為OS替代終點能力的擔(dān)憂。FDA的官員們也列出了諸多臨床試驗，在這些試驗中，替代終點不僅沒有顯示出OS的顯著改善，而且還顯示出潛在的危害。

因此，F(xiàn)DA官員們也表示，無論是使用哪一個替代終點，最終都必須仔細(xì)評估 OS這一金標(biāo)準(zhǔn)。

至于未來臨床終點選擇風(fēng)向，F(xiàn)DA的官員們表示，2023 年將會舉辦一系列研討會，來研究替代終點的作用、與 OS 的關(guān)系，并且就如何讓評估癌癥療法的風(fēng)險和收益做出更明智的決策。

不過可以肯定的是，對于藥企來說改變已經(jīng)發(fā)生，不管是選擇哪一個臨床替代終點都要牢記，總生存期都是推動臨床試驗走向成功的第一生產(chǎn)力。

       原文標(biāo)題 : 沒有OS優(yōu)勢數(shù)據(jù)的腫瘤藥，舉起手來