《Nature Chemical Biology》:Hapalindole生物合成中的Cope重排及環(huán)化反應(yīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
01
文章簡(jiǎn)介
INTRODUCTION
Hapalindole型生物堿是真枝藻目藍(lán)綠藻(Stigonematalean)所產(chǎn)生的次級(jí)代謝物,是有多個(gè)手性中心的多環(huán)系統(tǒng)(吲哚及單萜環(huán)化組成)天然化合物,具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗結(jié)核桿菌、殺蟲(chóng)、抗有絲分裂及抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。根據(jù)多環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)可分為hapalindole、ambiguine、fischerindole及welwitindolinone四類。
由于Hapalindole型生物堿結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和獨(dú)特的生物學(xué)特性,有許多研究都致力于這些化合物的合成。然而,目前關(guān)于這些生物堿的生物生成——特別是四環(huán)核心系統(tǒng)的構(gòu)建,人們還所知甚少。最初的報(bào)道表明Hapalindoles來(lái)源于cis-吲哚異腈和牻牛兒基焦磷酸(GPP),但是對(duì)于多環(huán)系統(tǒng)的生物起源仍然不清楚。
美國(guó)密西根大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的Sean A. Newmister等人,此前發(fā)現(xiàn)了一種在Hapalindoles生物合成過(guò)程中特別的中間體——一個(gè)異戊烯基化的假吲哚,它經(jīng)歷了Cope重排,然后再進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)生成產(chǎn)物12-epi-h(huán)apalindole U。Cope重排是一種[3,3]-sigma遷移重排,即[3,3]-sigma遷移的周環(huán)反應(yīng)。這種周環(huán)反應(yīng)(pericyclic reaction)是通過(guò)形成過(guò)渡態(tài)一步完成、反應(yīng)中無(wú)中間體生成的多中心反應(yīng)。雖然這種周環(huán)反應(yīng)在有機(jī)合成中很普遍,但在生物合成轉(zhuǎn)化中卻很少發(fā)現(xiàn)。這種多環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)是由許多stig環(huán)化酶催化合成的,雖然這些環(huán)化酶之間的同源性很高,但是產(chǎn)物卻差異較大。對(duì)于12-epi-h(huán)apalindole U的這一復(fù)雜生成途徑的研究,擴(kuò)展了人們對(duì)stig環(huán)化酶的認(rèn)識(shí),展示了這一類生物堿復(fù)雜多樣的構(gòu)型,對(duì)于產(chǎn)物立體化學(xué)性和區(qū)域選擇性機(jī)理相關(guān)研究也具有非常重要的意義。在此基礎(chǔ)上,他們進(jìn)一步對(duì)其中重要的stig環(huán)化酶的構(gòu)效關(guān)系展開(kāi)研究,并于2018年在《Nature Chemical Biology》(IF= 13.99,生物一區(qū))發(fā)表了題為“Structural basis of the Cope rearrangement and cyclization in hapalindole biogenesis”的文章。
02
所用到的主要方法
METHODS
1. 結(jié)晶學(xué)方法
2. NMR
3. LC–MS
4. 量子力學(xué)計(jì)算
5. 分子動(dòng)力學(xué)模擬
6. Autodock VINA
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
Hapalindole型生物堿是一種藍(lán)藻產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)多樣的天然次級(jí)代謝產(chǎn)物,它們具有不同的多環(huán)系統(tǒng)和多種生物活性。這些復(fù)雜的代謝物是由一種生物合成中間體通過(guò)Stig環(huán)化酶經(jīng)過(guò)三個(gè)步驟而產(chǎn)生的:Cope重排、6-exo-trig環(huán)化和親電芳香取代。本文中報(bào)道了一種能在體外催化生成12-epi-h(huán)apalindole U的Stig環(huán)化酶HpiC1的結(jié)構(gòu)。解析出的結(jié)構(gòu)分辨率為1.5埃,結(jié)構(gòu)為二聚體,其中每個(gè)單體含有兩個(gè)鈣離子,HpiC酶的活性位點(diǎn)位于蛋白質(zhì)二聚體的末端。使用氨基酸突變分析方法和計(jì)算方法,作者揭示了與酸催化的[3,3]-sigma遷移重排有關(guān)的關(guān)鍵氨基酸,以及控制末端親電芳香取代位置的特定決定因素,最終導(dǎo)致了hapalindole到fischerindole生物堿的轉(zhuǎn)變。
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