篇前語(yǔ)：談起耐藥性細(xì)菌，一般人也許覺(jué)得離我們還比較遙遠(yuǎn)。但實(shí)際上，耐藥性細(xì)菌的全球性威脅已經(jīng)是山雨欲來(lái)，尋找有效的新對(duì)抗手段迫在眉睫。

從去年年末到今年年初，在噬菌體抗感染領(lǐng)域連續(xù)發(fā)生了三例大型的合作交易：

Locus Biosciences以＄8．18億授權(quán)強(qiáng)生開(kāi)發(fā)及商業(yè)化其工程化噬菌體技術(shù)平臺(tái)及管線

Bioharmony Therapeutics與勃林格殷格翰簽訂了總價(jià)值約＄5億的噬菌體裂解酶在研產(chǎn)品授權(quán)協(xié)議

iNtRon Biotechnology也與Roivant達(dá)成了總價(jià)值＄6．67億的一噬菌體裂解酶藥物的授權(quán)

令人不禁對(duì)噬菌體刮目相看。

噬菌體有可能從耐藥性細(xì)菌中解救人類嗎？它究竟是何方神圣？該領(lǐng)域的研究目前到了什么階段？有哪些投資機(jī)會(huì)和投資邏輯？本文將為讀者一一道來(lái)。

抗生素在細(xì)菌耐藥性面前陷入僵局

細(xì)菌耐藥性對(duì)人類健康造成巨大挑戰(zhàn)

青霉素在二戰(zhàn)期間的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用，標(biāo)志著人類對(duì)抗細(xì)菌感染步入了抗生素時(shí)代。青霉素和隨后出現(xiàn)的頭孢類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類等各種類型的抗生素在幫助人類對(duì)抗細(xì)菌感染性疾病方面立下了赫赫戰(zhàn)功。迄今為止，仍然是人們治療感染的重要手段。

然而，細(xì)菌在抗生素的選擇壓力下會(huì)通過(guò)突變產(chǎn)生耐藥性。由于傳統(tǒng)抗生素的多年使用，近年來(lái)，細(xì)菌耐藥日益成為全球范圍的公共健康問(wèn)題。尤其是細(xì)菌間的耐藥基因傳遞導(dǎo)致了多重耐藥菌甚至超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)，使人類面臨著無(wú)藥可用的不利局面，嚴(yán)重威脅著人類的健康。

據(jù)2016年英國(guó)政府的一份報(bào)告顯示，目前每年因細(xì)菌耐藥造成約70萬(wàn)死亡病例，如果不加以控制，到2050年這一數(shù)字將攀升至1000萬(wàn)，與目前每年死于癌癥的人數(shù)相當(dāng)。另一份美國(guó)的2013年的報(bào)告顯示，單單在美國(guó)，每年患上因耐藥性細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染的人數(shù)高達(dá)200萬(wàn)人，導(dǎo)致的直接醫(yī)療支出高達(dá)200億美元。

下圖來(lái)自RAND的一份研究報(bào)告（圖中人口單位：百萬(wàn)人），報(bào)告預(yù)計(jì)按目前醫(yī)療水平，到2050年，細(xì)菌抗生素耐藥率將提高到14％，全球感染上多重耐藥菌的人數(shù)將高達(dá)4．44億人。對(duì)有效的治療手段的需求已經(jīng)刻不容緩。

新型抗生素研發(fā)困境重重

面對(duì)日益嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥威脅，人們也在積極投入新型抗生素的開(kāi)發(fā)，然而新型抗生素的進(jìn)展并不如人意，尤其是進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，新型抗生素的研發(fā)進(jìn)展趨緩。據(jù)統(tǒng)計(jì)，21世紀(jì)10年代在美國(guó)新上市的抗生素?cái)?shù)量陷入新低，僅為9個(gè)，不到20世紀(jì)80年代或90年代獲批數(shù)量（分別為29個(gè)和23個(gè)）的一半。

更嚴(yán)重的是，這些上市藥物的市場(chǎng)表現(xiàn)大部分不如人意，除了達(dá)托霉素等少數(shù)成為重磅藥物外，大部分藥物的市場(chǎng)表現(xiàn)十分平庸，這嚴(yán)重打擊了人們研發(fā)新型抗生素的積極性。

新型抗生素回報(bào)有限，開(kāi)發(fā)陷入低谷的原因是多方面的。

一方面，大部分新藥的處方量很低，且沒(méi)有相匹配的高定價(jià)：從保護(hù)新藥的角度看，為避免細(xì)菌對(duì)新藥產(chǎn)生耐藥性陷入無(wú)藥可用的局面，新藥往往在臨床最后一線使用，因此使用量遠(yuǎn)小于一線用藥。而新藥的研發(fā)成本高達(dá)數(shù)億美元以上，為收回新藥的研發(fā)成本，研發(fā)企業(yè)只能將新藥給予高定價(jià)。

但在目前醫(yī)藥主流國(guó)家的支付環(huán)境下，抗生素的高定價(jià)難以獲得支付方的支持，這反過(guò)來(lái)又限制了新藥的處方量。

另一方面，新型抗生素解決臨床問(wèn)題的能力其實(shí)比較有限，原因在于：在細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)前，由于將出現(xiàn)的耐藥機(jī)制不明，人們難以提前進(jìn)行新藥研發(fā)。而在細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性變異后，新藥均需要數(shù)年的時(shí)間完成從立項(xiàng)到上市的全流程。這種研發(fā)周期的滯后性造成新藥永遠(yuǎn)在追趕細(xì)菌變異的腳步，實(shí)際上并不能充分滿足臨床治療的需求。

解決細(xì)菌耐藥性或需另辟蹊徑

從上述的分析，能解決目前臨床問(wèn)題的理想抗菌藥應(yīng)具有以下特點(diǎn)：

（1） 適應(yīng)癥人群大，最好能一線使用。廣泛的使用人群能降低藥品高定價(jià)的壓力，這不僅容易獲得支付方的支持，甚至能由患者較容易地承擔(dān)而無(wú)需完全依賴醫(yī)療保障系統(tǒng)；

（2） 臨床效果卓著，較原有治療方案能顯著降低感染的死亡率。如果是作為臨床一線用藥，最好還能有效預(yù)防耐藥性感染的出現(xiàn)，這樣不僅能起到降低死亡率的效果，還能有效降低因治療耐藥性感染而產(chǎn)生的高額醫(yī)療支出；

（3） 具有獨(dú)特的殺菌機(jī)制，藥效不受目前細(xì)菌耐藥機(jī)制的影響（無(wú)交叉耐藥）。同時(shí)細(xì)菌不易發(fā)展出耐藥性，或是在耐藥性出現(xiàn)后可以快速發(fā)展迭代予以克制；

（4） 具有成本比較便宜、易于保存和使用等特點(diǎn)。以上第三個(gè)特點(diǎn)是傳統(tǒng)抗生素所難以提供的，因此目前科學(xué)家們也在積極研究抗菌肽、噬菌體等完全不同于傳統(tǒng)抗生素的新型抗菌手段。其中，噬菌體作為一種天然存在的細(xì)菌克星以及其一系列特性，使其再度受到人們的密切關(guān)注。

噬菌體有望成為對(duì)抗耐藥性細(xì)菌的新武器

細(xì)菌的天敵

噬菌體（becteriophage，phage）是能感染細(xì)菌、真菌、放線菌或螺旋體等微生物的病毒的總稱，隨著細(xì)菌進(jìn)化了億萬(wàn)年，是細(xì)菌的天敵。噬菌體可存在于多種生態(tài)環(huán)境中，種類繁多，數(shù)量多達(dá)1031，約為細(xì)菌數(shù)量的10倍。

噬菌體可分為烈性噬菌體和溫和噬菌體（也叫溶原性噬菌體）。烈性噬菌體是指凡在短時(shí)間內(nèi)能連續(xù)完成噬菌體裂解周期而實(shí)現(xiàn)其繁殖的噬菌體。烈性噬菌體進(jìn)入菌體后就改變了宿主的性質(zhì)，使之成為制造噬菌體的工廠，大量產(chǎn)生新的噬菌體，并通過(guò)釋放裂解酶導(dǎo)致菌體裂解死亡，同時(shí)釋放出大量的新噬菌體去感染更多的宿主菌。

溫和噬菌體是指凡吸附并侵入細(xì)胞后，噬菌體的 DNA 只整合在宿主的核染色體組上，并可長(zhǎng)期隨宿主 DNA 的復(fù)制而進(jìn)行同步復(fù)制，在一般情況下不進(jìn)行增殖和引起宿主細(xì)胞裂解的噬菌體。目前具有抗感染實(shí)用價(jià)值的噬菌體均屬于烈性噬菌體。溫和噬菌體不能殺滅細(xì)菌，相反地，可能會(huì)起到幫助耐藥基因傳遞的作用。

獨(dú)特的殺菌機(jī)制

每種噬菌體通過(guò)對(duì)細(xì)菌表面的特定受體進(jìn)行識(shí)別，特異性地分辨出所針對(duì)的細(xì)菌類別，對(duì)其進(jìn)行侵襲（包括烈性噬菌體和溫和噬菌體）及殺傷（僅指烈性噬菌體）。

烈性噬菌體的裂解周期包括吸附、侵入、增殖、裝配、裂解（通過(guò)產(chǎn)生裂解酶來(lái)實(shí)現(xiàn)）等五個(gè)環(huán)節(jié)（見(jiàn)下圖），實(shí)現(xiàn)自身的復(fù)制和對(duì)目標(biāo)細(xì)菌的裂解。噬菌體裂解細(xì)菌的過(guò)程十分高效，據(jù)研究，從一個(gè)噬菌體開(kāi)始，在經(jīng)過(guò)4個(gè)裂解周期后，能裂解多達(dá)數(shù)十億個(gè)宿主細(xì)菌。

細(xì)菌固然有可能產(chǎn)生對(duì)噬菌體的抵抗性，但這些抵抗性在機(jī)制上與傳統(tǒng)抗生素的耐藥性完全不同，——一般而言，細(xì)菌有可能通過(guò)Crispr／Cas9等途徑排除噬菌體的基因，或者改變表面受體的類型使噬菌體無(wú)法識(shí)別等機(jī)制產(chǎn)生對(duì)噬菌體的抵抗性——因此，噬菌體與抗生素兩者無(wú)交叉耐藥。

此外，噬菌體對(duì)不帶有所針對(duì)受體的細(xì)菌類別及真核細(xì)胞沒(méi)有傷害，對(duì)人體細(xì)胞具有高度的安全性。

悠長(zhǎng)的應(yīng)用歷史

從首次發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，噬菌體的研究和應(yīng)用已經(jīng)經(jīng)歷了上百年的歷史。噬菌體的發(fā)現(xiàn)可追溯到1896年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家Hankin在印度的河流中發(fā)現(xiàn)了有抗菌活性的物質(zhì)。這種物質(zhì)是可過(guò)濾的、熱不穩(wěn)定的，并發(fā)現(xiàn)它限制了霍亂病的流行。

1915年，英國(guó)微生物學(xué)家Frederick Twort報(bào)道，在研究牛痘病毒時(shí)，發(fā)現(xiàn)存在某種物質(zhì)，能通過(guò)微孔濾器并摧毀培養(yǎng)的細(xì)菌。他用簡(jiǎn)短的筆記的形式公布了這一發(fā)現(xiàn)，但是在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有引起人們的重視。

隨后在1917年，加拿大的Félix d＇Herelle在法國(guó)巴斯德研究所中又獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)痢疾桿菌噬菌體。隨后d＇Hérelle進(jìn)行了大量的研究，同時(shí)嘗試?yán)�用噬菌體治療人體細(xì)菌感染，取得了很大的成就，多次獲得諾貝爾獎(jiǎng)提名（但最終未獲獎(jiǎng)）。

步入20世紀(jì)20年代，人們開(kāi)始積極使用噬菌體治療各類細(xì)菌性感染。盡管當(dāng)時(shí)人們對(duì)噬菌體的殺菌機(jī)制并不了解，仍然取得了一定的成功。20世紀(jì)40年代是噬菌體研究的重要時(shí)期，這個(gè)時(shí)期主要關(guān)注噬菌體的吸附、侵入、復(fù)制、組裝、釋放這一系列由親代到子代的生命周期的研究，人們對(duì)噬菌體的殺菌機(jī)制逐漸有了深入的了解。

然而，青霉素在二戰(zhàn)期間的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用，改變了人類對(duì)抗細(xì)菌的歷史進(jìn)程。在當(dāng)時(shí)，抗生素治療不僅有效性突出，其廣譜性也使人們?cè)谟盟幥盁o(wú)需做嚴(yán)格的菌種鑒定�？股�素的這些優(yōu)點(diǎn)使它迅速占據(jù)了抗菌舞臺(tái)的中心，使得西方科學(xué)家們逐漸喪失了使用和研究噬菌體的興趣。

而相反的，由于隔離于西方抗菌素技術(shù)的發(fā)展，俄羅斯科學(xué)家們持續(xù)發(fā)展噬菌體療法。在二戰(zhàn)期間，蘇聯(lián)主要使用噬菌體治療士兵的多種細(xì)菌性疾病，如痢疾及壞疽。2012年出版的一本專著《A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research》覆蓋了相關(guān)文獻(xiàn)。

延續(xù)到了今天，在許多東歐國(guó)家仍有比較廣泛地使用噬菌體，例如格魯吉亞等國(guó)還有主要的噬菌體治療研究所。

抗生素自研發(fā)以來(lái)，一直被認(rèn)為是預(yù)防和治療細(xì)菌病的有力武器。但是近年來(lái)，由于對(duì)抗生素的使用缺乏管制，藥物大量濫用，致使多種致病菌產(chǎn)生耐藥性，藥物的治療效果顯著下降。并且由于細(xì)菌耐藥基因的相互傳遞，耐藥菌的耐藥譜也在不斷的擴(kuò)大，出現(xiàn)了多重耐藥菌甚至超級(jí)細(xì)菌。

與此同時(shí)，如前所述，新型抗生素?cái)?shù)量的顯著下降，也令人們的抗菌武器庫(kù)捉襟見(jiàn)肘，助長(zhǎng)了耐藥性細(xì)菌感染的威脅。除此以外，人們也發(fā)現(xiàn)抗生素的使用有可能造成腸道菌群紊亂，引發(fā)炎癥性腸病和艱難梭菌感染等致命性疾病。新抗菌手段的需求迫在眉睫。

在這種情況下，噬菌體作為治療細(xì)菌感染的手段，重新引起了西方科學(xué)家的關(guān)注和積極探索，一些噬菌體的成功臨床應(yīng)用個(gè)案被陸續(xù)報(bào)導(dǎo)。

例如2012年，美國(guó)康涅狄格州報(bào)導(dǎo)了一起利用噬菌體治愈頑固性胸腔感染的例子。2016年，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）報(bào)道了一起利用噬菌體治愈鮑曼不動(dòng)桿菌感染者的例子，且隨后同一團(tuán)隊(duì)還陸續(xù)治愈了5個(gè)感染患者。這些案例取得的積極結(jié)果，增強(qiáng)了人們對(duì)噬菌體療法的信心和期望。

不可忽視的是，在這五六十年間，多種學(xué)科和工程技術(shù)均取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，人們對(duì)噬菌體的治療機(jī)制有了清晰的了解，并克服了噬菌體表征、生產(chǎn)、質(zhì)控、保存方面的一系列挑戰(zhàn)，這些都為噬菌體在醫(yī)療領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化使用奠定了良好的基礎(chǔ)。

額外值得一提的是，即使在美國(guó)，噬菌體用于食品處理也已經(jīng)有十多年的歷史，主要用于李斯特菌等致病菌的殺滅，具有效力高、無(wú)殘留等突出優(yōu)點(diǎn)，其安全性得到了長(zhǎng)時(shí)間使用的驗(yàn)證。