2019年6月6日，英國帝國理工學(xué)院的科學(xué)家培育出了心臟“補(bǔ)丁”。目前，這一技術(shù)已在兔子身上完成試驗(yàn)，即將試驗(yàn)于人體。心臟補(bǔ)丁可以替代心臟病發(fā)作后受損的心臟肌肉，這一補(bǔ)丁有望改變治療心臟病的方式。

據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）統(tǒng)計(jì)，在美國十大致死因素中，心臟病占第一位，占到死亡總數(shù)的23．4％。在全球范圍內(nèi)，心臟病也是人類死亡的主因。心臟移植雖然不是常規(guī)的心臟病治療方法，但隨著胸腔內(nèi)器官移植逐漸廣泛應(yīng)用，這種治療方法在全世界許多癌癥治療中心得以開展，并應(yīng)用于越來越多的病人。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)能夠較好地克服排斥反應(yīng)的前提下，器官移植面臨的另一個難題是移植器官的保存問題。一般來說，供者身上的移植器官在體外存活的時間大約只有三天，即使對移植器官進(jìn)行處理和冷藏，最多也只能存活7天。

2015年，據(jù)計(jì)生委統(tǒng)計(jì)，中國每年約有30萬人需要器官移植，但能順利進(jìn)行器官移植手術(shù)的患者人數(shù)僅約1萬人次。在美國，大約85％的捐獻(xiàn)心臟因?yàn)闊o法及時送到心臟移植病人手中而不得不被丟棄。要解決這一矛盾，除了建立器官信息共享系統(tǒng)，減少因地域等因素造成已有可移植器官的浪費(fèi)，尋求能更長時間保存器官的方法也至關(guān)重要。

其實(shí)，早在20世紀(jì)70年年代，美國人Steven G． Anderson就敏銳地發(fā)現(xiàn)了低溫保存這一方法，并成立了全球首家專門從事人體心臟瓣膜低溫保存的醫(yī)療器械公司CryoLife。他是如何解決的移植器官的保存問題？或許人們能夠從CryoLife的發(fā)展歷程中窺見一二。

自家餐桌上創(chuàng)辦的公司

1939年，Steven G．Anderson出生在美國明尼蘇達(dá)州圣保羅。此時，誰也不會想到，在45年后，這個平平無奇的嬰兒會在幾百公里外的佐治亞州亞特蘭大機(jī)場附近創(chuàng)建一個“器官速凍”王國。

Anderson大學(xué)就讀于南佛羅里達(dá)大學(xué)。大學(xué)畢業(yè)后，歷史學(xué)專業(yè)的Anderson鬼使神差地跨界成了默沙東的醫(yī)藥銷售代表，正式走進(jìn)了低溫醫(yī)學(xué)的大門。

20世紀(jì)70年代，Anderson與好友Ray H． Holloway聊天時，知曉了阿拉巴馬大學(xué)醫(yī)學(xué)院（University of Alabama Medical School）的醫(yī)生如何使用同種異體移植或冷凍保存的人類心臟瓣膜來修復(fù)先天性心臟缺陷的事例，他發(fā)出了感嘆：“對我們來說，保存人類心臟瓣膜的技術(shù)發(fā)展趨勢已經(jīng)變得很明顯了�！�

1983年，Anderson與前同事Bob McNally前往倫敦參觀了一個正在開發(fā)外科心臟重建技術(shù)的同種移植實(shí)驗(yàn)室。此時，一位兒科心血管外科醫(yī)生向Anderson闡述了同種異體移植的好處。與機(jī)械瓣膜或豬瓣膜不同，人類瓣膜不需要病人使用血液稀釋劑，而且持續(xù)時間更長。此次倫敦之行，讓一直銷售機(jī)械心臟的Anderson看到了在移植手術(shù)中使用人體心臟的無限潛力。

Anderson發(fā)現(xiàn)，人類瓣膜雖然有巨大的潛在市場，但也面臨著移植器官如何保存的難題。而這一問題，還沒有得到廣泛的關(guān)注。Anderson意識到他的機(jī)會來了。

1983年秋天，Anderson在自家餐廳的餐桌上萌發(fā)了創(chuàng)辦CryoLife的想法。1984年1月19日，Anderson和Bob McNally在佐治亞州亞特蘭大機(jī)場附近租了一個2400平方英尺的實(shí)驗(yàn)室，正式創(chuàng)立了CryoLife。

對于移植器官保存方法，CryoLife的做法是，將被醫(yī)生判斷為腦死亡患者的心臟運(yùn)送至總部，隨后將心臟瓣膜切除，將其放置在零下196°C的液氮中。90分鐘后，將其儲存或運(yùn)回捐贈醫(yī)院。

但CryoLife最初的發(fā)展并不順利。

20世紀(jì)70年代，受Robin Cook驚悚小說《昏迷（Coma）》以及小說改編的同名電影的影響，社會上一度存在著關(guān)于低溫技術(shù)的負(fù)面新聞。除此之外，由于道德和人倫思想的影響，醫(yī)學(xué)界也存在一些阻礙技術(shù)發(fā)展的力量。

Anderson在1987年發(fā)表于《亞特蘭大商業(yè)（Business Atlanta）》的一篇文章中指出，低溫保存技術(shù)的問題在于，盡管“這項(xiàng)技術(shù)得到了充分的證明”，但它仍然“被困在研究實(shí)驗(yàn)室里”，每年受益的人數(shù)不超過100人。

正當(dāng)CryoLife被困于社會輿論，停滯不前時，合作伙伴紐約哥倫比亞長老會醫(yī)院（New York＇s columbibia － presbyterian Hospital）為它帶來了生機(jī)。

1984年10月，紐約哥倫比亞長老會醫(yī)院成功為一名幼兒進(jìn)行了首例冷凍瓣膜植入手術(shù)。得益于此次手術(shù)，社會上對低溫器官保存技術(shù)的恐懼和反感情緒逐漸減少，眾多大型醫(yī)院也向CryoLife拋來了橄欖枝。1987年，CryoLife的這項(xiàng)服務(wù)費(fèi)用已經(jīng)達(dá)到了1955美元至2295美元不等。

1985年，6名員工組成的CryoLife，獲得了90萬美元的收入，基本達(dá)到收支平衡。為了擴(kuò)大業(yè)務(wù)規(guī)模，CryoLife將實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到位于多賓斯空軍基地附近的新市場大道上，總面積達(dá)6萬平方英尺。

金融界比醫(yī)學(xué)界更難開拓！這是Anderson在尋找投資者時發(fā)出的感嘆。

Anderson在亞特蘭大找尋無果，幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)至田納西州，并幸運(yùn)地在納什維爾說服了投資者Lucius Burch。1985年12月，CryoLife獲得了massy burch Group投資的100萬美元，并獲得了另外140萬美元股票的認(rèn)股權(quán)證。在這筆資金的支持下，CryoLife在1986年創(chuàng)收320萬美元，盈利23萬美元。

為了加大研發(fā)力度及向外擴(kuò)張，CryoLife于1993年6月開始在紐約證券交易所上市交易。這一年，CryoLife的年收入已達(dá)到2120萬美元。自此，CryoLife走上了穩(wěn)定的年收入之路。

在20世紀(jì)90年代中期，CryoLife表現(xiàn)強(qiáng)勁，公司的研發(fā)工作繼續(xù)為公司帶來顯著的增長紅利。例如，1995年，其收入達(dá)到約2920萬美元，比1994年的2380萬美元收入增長了23％。1997年，該公司遷至佐治亞州肯尼索附近占地20萬平方英尺的工廠。1998年，CryoLife提供了尸體解剖和心臟包裝方面的培訓(xùn)服務(wù)，以及組織庫及其服務(wù)的促銷幫助。由于幾乎沒有與之抗衡的競爭對手，它占據(jù)了人類心臟瓣膜貿(mào)易的80％份額。

在新世紀(jì)之初，CryoLife呈現(xiàn)出了非常好的發(fā)展前景。在截至2000年12月的十年間，該公司的收入已從1991年的1530萬美元上升至7710萬美元。

自研＋收購，關(guān)鍵技術(shù)傍身

Cryolife原本業(yè)務(wù)只涉及心臟的低溫保存。到1990年，CryoLife開始將其組織保存技術(shù)擴(kuò)展到心臟補(bǔ)片、隱靜脈、股動脈，以及用于中央和外周血管重建的主動脈血管止血技術(shù)。

目前，CryoLife產(chǎn)品組合包括自身研發(fā)和收購所得兩大類。

自研所得：

SynerGraft脫細(xì)胞組織處理器

SynerGraft脫細(xì)胞組織處理器 （圖片來自官網(wǎng)）

1991年，CryoLife的高級技術(shù)總監(jiān)Steven Goldstein博士開發(fā)出了SynerGraft專利脫細(xì)胞組織處理器，用于降低同種移植物在受體中的排斥反應(yīng)。SynerGraft通過酶促和洗滌方式從主動脈瓣導(dǎo)管減少尸體同種移植物的細(xì)胞組分，同時保持細(xì)胞外基質(zhì)保持完整。相比其他組織處理器，植入經(jīng)SynerGraft處理過的心臟組織可在長達(dá)一年的時間內(nèi)，降低受者的免疫反應(yīng)。

2000年10月，CryoLife宣布已獲得SynerGraft脫細(xì)胞組織處理器在歐盟使用的產(chǎn)品認(rèn)證。2008年，SynerGraft脫細(xì)胞組織處理器被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于人類肺臟瓣膜；2009年，SynerGraft獲得處理心臟補(bǔ)片組織的FDA批準(zhǔn)。

BioGlue外科手術(shù)粘合劑

BioGlue外科手術(shù)粘合劑（圖片來自官網(wǎng)）

BioGlue粘合劑是Cryolife的旗艦產(chǎn)品，無需解凍、重構(gòu)或手動混合，是一種獨(dú)立的易于使用的一次性輸送注射器，也是一種用于心血管外科手術(shù)中的止血手段。該注射器有2mL、5mL和10mL體積之分，能夠滿足外科醫(yī)生的不同止血需求。

BioGlue注射液是一種蛋白質(zhì)水凝膠聚合物，由純化的牛血清白蛋白（BSA）和戊二醛組成。BioGlue粘合劑具有非常低的粘度，醫(yī)生在施用期間需要緩慢釋放凝膠，并覆蓋傷口面積，BioGlue在20至30秒內(nèi)開始聚合，并在兩分鐘內(nèi)達(dá)到完全強(qiáng)度。BioGlue在應(yīng)用于修復(fù)部位的組織后，可創(chuàng)建獨(dú)立于身體凝血機(jī)制的柔性機(jī)械密封環(huán)境。

BioGlue粘合劑常作為標(biāo)準(zhǔn)外科修復(fù)方法（如縫合線、訂書釘、電灼和／或貼片）的輔助手段，以粘合、密封和／或增強(qiáng)軟組織。BioGlue粘合劑多應(yīng)用于心室輔助裝置植入（流出主動脈吻合術(shù)）、主動脈瓣置換術(shù)（全根和主動脈切開術(shù)）、主動脈瘤修復(fù)、主動脈夾層修復(fù)，以及頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)周邊旁路接入等大型血管修復(fù)。

自1998年始，BioGlue粘合劑的安全性和有效性在全球超過125萬例臨床試驗(yàn)中被證實(shí)。1999年，BioGlue獲得了歐盟國家的CE標(biāo)志認(rèn)證，被批準(zhǔn)用于心臟和血管修復(fù)、肺部修復(fù)和軟組織修復(fù)。

2011年，BioGlue粘合劑獲得FDA批準(zhǔn)，作為成人開放手術(shù)修復(fù)大血管（如主動脈、股動脈和頸動脈）的標(biāo)準(zhǔn)止血方法（如縫合線和釘針）的輔助手段。同一年，BioGlue在日本獲得批準(zhǔn)，成功進(jìn)入僅次于美國的世界第二大外科粘合劑市場。

收購所得：

粉末止血劑PerClot

粉末止血劑PerClot（圖片來自官網(wǎng)）

2010年9月，CryoLife公司與加利福尼亞州圣何塞市的Starch Medical簽署了關(guān)于粉末止血劑PerClot的全球獨(dú)家制造和分銷協(xié)議。2013年第三季度，CryoLife正式開始了PerClot的制造業(yè)務(wù)。

PerClot是一種超親水的能形成止血聚合物的粘合劑，被批準(zhǔn)用于各種開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)。PerClot是一種用于微創(chuàng)外科手術(shù)的止血系統(tǒng)，包括藥粉、分配器和涂藥器，醫(yī)生通過PerClot腹腔鏡將PerClot粉末精確輸送到出血部位。

PerClot粉末由植物淀粉研發(fā)而成，具有生物相容性，不含動物或人體成分的可吸收多糖。PerClot粉末具有快速吸收血液中水分的分子結(jié)構(gòu)，在出血部位產(chǎn)生高濃度的血小板、紅細(xì)胞和凝血蛋白，從而加速生理凝血級聯(lián)反應(yīng)。這種純化的植物源材料可將手術(shù)期間感染和出血相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)最小化。

在與血液接觸后，PerClot粉末迅速產(chǎn)生凝膠基質(zhì)，其粘附并與出血組織形成機(jī)械屏障。PerClot粉末被α－淀粉酶和葡糖淀粉酶以及巨噬細(xì)胞酶促降解。顆粒吸收時間取決于施加的材料量和施用部位，通常數(shù)日后被完全吸收。粉末止血劑PerClot已獲得了歐洲CE認(rèn)證，目前在部分國際市場出售。

心肌血運(yùn)重建術(shù)（TMR）

微創(chuàng)TMR光纖傳輸系統(tǒng)SoloGrip III、控制臺SolarGen 2100s（圖片來自官網(wǎng)）

2011年5月，CryoLife完成了對CardioGenesis Corporation的收購，獲得了用于嚴(yán)重心絞痛患者的心肌血運(yùn)重建術(shù)（TMR）。

TMR是一種治療方法，通過增加患者的心臟血液剝奪區(qū)域的血流，來幫助減少或消除包括嚴(yán)重的心絞痛、慢性心絞痛、胸痛（由冠狀動脈疾病引起）等胸痛癥狀。利用TMR進(jìn)行治療，醫(yī)生需要使用到兩種設(shè)備：微創(chuàng)TMR光纖傳輸系統(tǒng)SoloGrip III和完整的控制臺SolarGen 2100s。

手術(shù)在患者全身麻醉時進(jìn)行。外科醫(yī)生可以通過肋骨之間的小切口進(jìn)入心臟，使用SoloGrip III將精確的低功率激光直接傳遞到患有缺血性心臟病的心肌區(qū)域，從而形成大約20－40個直徑為1毫米的通道，刺激新鮮血液灌注心臟壁，并在此過程中提供氧氣。已發(fā)表的研究表明，這些通道可以促進(jìn)新血管的生長或血管生成。

TMR方法能夠減少患者67－75％的與心絞痛相關(guān)的慢性疼痛，具有更好的治療效果。從疼痛到緩解，患者正從IV級心絞痛轉(zhuǎn)為II級或I級。得益于此次收購，TMR產(chǎn)品方面的經(jīng)驗(yàn)以及與領(lǐng)先的心臟外科手術(shù)計(jì)劃的關(guān)系有力補(bǔ)充了CryoLife瓣膜置換和重建心臟手術(shù)特許經(jīng)營的能力。CryoLife也取代了CardioGenesis Corporation的領(lǐng)導(dǎo)地位，成為了TMR的市場份額領(lǐng)導(dǎo)者。

On－X主動脈瓣膜

On－X主動脈瓣膜（圖片來自官網(wǎng)）

2016年，CryoLife以103億美元收購機(jī)械心瓣膜制造公司On－X Life Technologies，獲得了先進(jìn)的On－X主動脈瓣膜產(chǎn)品。值得一提的是，On－X主動脈瓣膜是唯一一個獲得FDA批準(zhǔn)和歐盟CE認(rèn)證的機(jī)械瓣膜，至少已植入超過26萬名患者的體內(nèi)。

On－X主動脈瓣膜是一種新一代心臟瓣膜，與前幾代機(jī)械心臟瓣膜相比，具有獨(dú)特的材料和設(shè)計(jì)特點(diǎn)。其INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比率）水平僅為1．5－2．0，具有明顯的競爭優(yōu)勢。作為機(jī)械心臟瓣膜的On－X主動脈瓣膜比組織瓣膜具有更低的再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，比其他機(jī)械主動脈瓣膜具有更低的出血風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗�需的血液稀釋劑量顯著降低。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，對于使用機(jī)械On－X主動脈瓣的患者，較少的血液稀釋劑是合理的。受益于此次收購，CryoLife獲得了一個進(jìn)入價(jià)值2．2億美元的機(jī)械瓣膜市場的機(jī)會。

此外，在2017年，CryoLife以2．25億美元收購了專注于心臟和血管外科的領(lǐng)先醫(yī)療設(shè)備和組織處理公司JOTEC，此次收購高度補(bǔ)充了CryoLife的全球心臟和血管外科業(yè)務(wù)，幫助Cryolife利用JOTEC現(xiàn)有的直銷組織，創(chuàng)造重要的交叉銷售機(jī)會。Cryolife由此進(jìn)入了20億美元的全球支架移植市場。

下一站，中國

為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)業(yè)務(wù)多元化，CryoLife不斷地向國外擴(kuò)張。迄今為止，CryoLife在全球共有17家子公司。主要子公司包括CryoLife International、CryoLife Europa、AuraZyme Pharmaceuticals等。

其中，全資子公司AuraZyme Pharmaceuticals于2001年成立，主要是為了促進(jìn)該公司新的光活化藥物輸送系統(tǒng)的商業(yè)開發(fā)，該系統(tǒng)專為治療癌癥、心臟病、中風(fēng)和血栓而設(shè)計(jì)。全資子公司CryoLife Europa位于英國倫敦以外的希思羅機(jī)場附近，是CryoLife植入式醫(yī)療設(shè)備的歐洲和地中海配送中心。

2014年2月，CryoLife宣布在新加坡建立全資子公司CryoLife Asia Pacic，以支持該公司在中國、日本、東南亞、澳洲、馬來西亞以及印度尼西亞等環(huán)太平洋國家的所有業(yè)務(wù)。2017年11月，CryoLife宣布在中國進(jìn)行首批BioGlue臨床試驗(yàn)患者。試驗(yàn)結(jié)果將作為該公司提交給CFDA的監(jiān)管文件的基礎(chǔ)，以獲得在中國將生物膠商業(yè)化的批準(zhǔn)。

2019年4月30日，Cryolife公布2019年第一季度財(cái)務(wù)業(yè)績。該公司2019年第一季度總收入為6750萬美元，與2018年第一季度相比，同比增長11％。Cryolife總裁Pat Mackin表示，鑒于第一季度的強(qiáng)勁表現(xiàn)，Cryolife將加速推進(jìn)臨床和研發(fā)項(xiàng)目，繼續(xù)占據(jù)市場份額，以在2019年實(shí)現(xiàn)高個位數(shù)的營收增長。

國外的低溫器官保存技術(shù)早在20世紀(jì)70年代就已初現(xiàn)，國內(nèi)的低溫醫(yī)學(xué)雖然起步較晚，但發(fā)展速度較快，目前，國內(nèi)的低溫醫(yī)學(xué)主要應(yīng)用在醫(yī)藥的低溫保存問題上。

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國已成為全球第三大醫(yī)藥市場，而醫(yī)療保障水平的提高，對醫(yī)藥產(chǎn)品的物流也提出更高的要求，尤其是需要低溫貯藏的醫(yī)藥冷藏品發(fā)展很快，醫(yī)藥冷鏈物流也隨之進(jìn)入了快速增長期，不少企業(yè)紛紛加大在醫(yī)藥冷鏈物流方面的投入，想要在醫(yī)藥冷鏈產(chǎn)業(yè)占有一席之地。

澳柯瑪作為醫(yī)用冷鏈設(shè)備制造領(lǐng)域的代表，于2011年鎖定醫(yī)用冷鏈設(shè)備、超低溫冷凍設(shè)備領(lǐng)域相繼推出了血液保存箱、藥品保存箱、低溫保存箱等20大類100多種規(guī)格型號，基本完成了醫(yī)療冷鏈設(shè)備的全覆蓋；2019年5月14日，海信推出節(jié)能環(huán)保第三代－86℃碳?xì)渥冾l超低溫冰箱產(chǎn)品以及疫苗柜新品等，用兩年的時間完成了超低溫醫(yī)用冰箱的兩次更新迭代，一次次刷新超低溫制冷的技術(shù)極限。

除此之外，國內(nèi)水洗家電龍頭企業(yè)海爾也欲通過海爾生物醫(yī)療來分一杯低溫醫(yī)療的羹湯。

2019年4月2日，主打生物醫(yī)療低溫存儲的海爾生物入選了上海交易所科創(chuàng)板名單。面向血液、疫苗安全等國家重大需求，海爾生物醫(yī)療將物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)與生物醫(yī)療低溫存儲技術(shù)融合創(chuàng)新，開創(chuàng)性地建成全球物聯(lián)網(wǎng)智慧血液安全解決方案和物聯(lián)網(wǎng)智慧疫苗接種解決方案。

截至目前，海爾生物醫(yī)療已向中華骨髓庫、國家基因庫以及中國人類遺傳資源庫等國家級重大戰(zhàn)略支撐項(xiàng)目，以及上海瑞金醫(yī)院、北京 301 醫(yī)院以及四川華西醫(yī)院等重點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，提供了生物樣本庫解決方案。其生物樣本庫解決方案已經(jīng)應(yīng)用在超過 500 個生物樣本庫，有力支持了中國生物技術(shù)科研創(chuàng)新進(jìn)程。

其中，銀豐生物還完成了國內(nèi)首例人體冷凍試驗(yàn)。

2017年5月3日，由銀豐生物出資成立的山東銀豐生命科學(xué)研究院聯(lián)合山東大學(xué)齊魯醫(yī)院成功完成了國內(nèi)首例整體人體低溫保存事例，這是中國低溫生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一次重要的科學(xué)嘗試，為將組織器官的保存和復(fù)活技術(shù)應(yīng)用于臨床打下了基礎(chǔ)。

據(jù)了解，銀豐集團(tuán)自2013年啟動人體組織器官低溫保存與復(fù)蘇研究計(jì)劃后，目前已成功實(shí)現(xiàn)多種人體細(xì)胞的低溫保存、復(fù)蘇及臨床應(yīng)用，在瓣膜、皮膚、斷指（趾）、卵巢組織及個別大尺寸器官的低溫保存與復(fù)蘇方面取得突破性研究成果。

目前看來，國內(nèi)企業(yè)還在發(fā)展，Cryolife在中國的發(fā)展勢頭趨勢也尚未顯現(xiàn)，但不可置否的是，Cryolife絕不會輕易放棄中國市場這塊大蛋糕。

文 ｜李成平

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