面對(duì)當(dāng)前2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染肺炎不斷擴(kuò)散的嚴(yán)峻形勢(shì),華為云EI醫(yī)療智能體團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李巖教授、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉冰教授、中科院北京基因組研究所韓大力研究員、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院柯尊輝大夫等領(lǐng)銜組成聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì),針對(duì)新型冠狀病毒(2019-nCoV)的多個(gè)靶標(biāo)蛋白進(jìn)行了超大規(guī)模計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選工作。

聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)的首要原則是能夠盡快地將成果用于疫情防治,第一批公布的數(shù)據(jù)主要集中在DrugBank庫8506個(gè)已經(jīng)上市或者正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物。近日,聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)發(fā)布了第一階段工作成果——篩選出五種可能對(duì)2019新型冠狀病毒有效的抗病毒藥物,供相關(guān)研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)進(jìn)一步藥物研發(fā)參考。

聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)首先針對(duì)2019新型冠狀病毒的Mpro蛋白與S蛋白/ACE2受體進(jìn)行了藥物篩選。在感染病毒細(xì)胞的內(nèi)部,Mpro作為一個(gè)重要的蛋白酶,在病毒復(fù)制中起著關(guān)鍵的作用;在感染病毒的細(xì)胞表面,S蛋白與人體ACE2受體的結(jié)合決定了病毒是否能入侵人體細(xì)胞,因此,能夠靶向Mpro蛋白或者S蛋白/ACE2受體的現(xiàn)有藥物都可能具有非常高的實(shí)用價(jià)值。由于新型冠狀病毒中的S蛋白相對(duì)SARS的S蛋白在受體結(jié)合區(qū)有較大的不同,聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)在構(gòu)建聚合物結(jié)構(gòu)以及確定其與受體結(jié)合關(guān)鍵位點(diǎn)時(shí),使用了同源模建和分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法,提升了模型的可信度。

研究結(jié)果顯示,有五種藥物和Mpro蛋白結(jié)合比較好,分別是Beclabuvir、沙奎那韋(Saquinavir)、比特拉韋(Bictegravir)、洛匹那韋(Lopinavir)、多替拉韋(Dolutegravir)。其中,排名第一的Beclabuvir是丙型肝炎病毒RNA依賴的RNA聚合酶NS5B的抑制劑,由于2019新型冠狀病毒RNA依賴的RNA聚合酶NSP12與丙型肝炎病毒NS5B的活性區(qū)域有著類似的拇指狀構(gòu)象,因此除了Mpro蛋白,Beclabuvir也可能是NSP12的一種潛在抑制劑。排名第二的沙奎那韋(Saquinavir)和排名第四的洛匹那韋(Lopinavir)則不僅可以很好地同Mpro蛋白結(jié)合,還能夠和2019新型冠狀病毒的S蛋白相結(jié)合,從而阻止S蛋白和ACE2受體的結(jié)合(圖2),因此可以同時(shí)在細(xì)胞內(nèi)部和表面阻止病毒的擴(kuò)增。據(jù)醫(yī)藥類媒體報(bào)道,中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心最新登記顯示,洛匹那韋(Lopinavir)已經(jīng)被列入新型冠狀病毒臨床試驗(yàn)的登記列表中。排名第三的比特拉韋(Bictegravir)和排名第五的多替拉韋(Dolutegravir)是HIV病毒整合酶抑制劑,通過阻斷整合酶來抑制病毒的復(fù)制。

目前,聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)正在對(duì)上述五種抗病毒藥物進(jìn)行細(xì)胞學(xué)驗(yàn)證,并推動(dòng)后續(xù)一系列藥物臨床試驗(yàn)。

在一周時(shí)間內(nèi),除了針對(duì)DrugBank庫8506已有藥物進(jìn)行篩選,聯(lián)合團(tuán)隊(duì)還針對(duì)UniChem小分子庫超過1.6億化合物分子進(jìn)行了更大規(guī)模的藥物篩選,篩選出結(jié)果可以供相關(guān)研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)進(jìn)行中長期藥物研發(fā)。

此次大規(guī)模計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選,完全基于華為云EI醫(yī)療智能體平臺(tái)(EI Health)進(jìn)行。該平臺(tái)基于華為云AI昇騰集群服務(wù)、ModelArts一站式AI開發(fā)與管理平臺(tái)的強(qiáng)大AI能力,集成了醫(yī)藥領(lǐng)域眾多算法、工具、AI模型和自動(dòng)化流水線。在幾位教授的指導(dǎo)下,針對(duì)數(shù)十個(gè)靶向蛋白和上億小分子化合物,通過醫(yī)療智能體平臺(tái)完成了蛋白質(zhì)同源模建,分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算,和大規(guī)模虛擬藥物篩選,短時(shí)間內(nèi)完成了上千萬次的模擬計(jì)算,讓以往耗時(shí)數(shù)月的計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選在數(shù)小時(shí)內(nèi)完成。

醫(yī)藥研發(fā)是一個(gè)技術(shù)門檻高、業(yè)務(wù)復(fù)雜,周期長的過程,AI輔助藥物篩查只是其中一個(gè)環(huán)節(jié),希望能夠通過AI技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)能夠幫助到醫(yī)藥領(lǐng)域的專家,加速藥物研發(fā)過程。華為云EI醫(yī)療智能體在病毒基因組計(jì)算分析、抗病毒藥物研發(fā)和抗疫醫(yī)療影像分析領(lǐng)域,將提供海量AI算力和算法的強(qiáng)有力支持。