2018年12月17日，將核心產(chǎn)品特瑞普利（Toripalimab）單抗注射液（商品名：拓益）推動(dòng)上市后，君實(shí)生物好好地享受了一把“國產(chǎn)PD-1開局人”的贊譽(yù)，并開始將馬力集中在拓益的其他適應(yīng)癥開拓以及其“二把手”產(chǎn)品UBP1211上。

盡管在2019年，君實(shí)生物凈虧損4.5億元，但基于拓益還算可觀的5.27億元銷售額，行業(yè)對(duì)其的這位國產(chǎn)PD-1開拓者的期待不減。截至2月25日收盤，其市值保持在200億港元之上。

不過，君實(shí)生物并不享受業(yè)界給的強(qiáng)“PD-1”標(biāo)簽�！熬龑�(shí)生物不僅僅是一個(gè)PD-1的公司，也是一個(gè)免疫治療的公司，一個(gè)大分子抗體的公司�！本龑�(shí)生物執(zhí)行董事、首席執(zhí)行官李寧在一次媒體采訪中如是說道，給這家公司增添了一絲神秘色彩。

拋開明星產(chǎn)品，君實(shí)生物究竟還能帶給我們多少驚喜？

始于資本運(yùn)作，發(fā)于PD-1

君實(shí)生物是一家實(shí)打?qū)嵉摹皠?chuàng)新藥企”。這是其屢次受到資本青睞的條件，也是其乘上港股上市改革“春風(fēng)”的一個(gè)重要原因。

此前，君實(shí)生物已經(jīng)融資近50億元，若此次成功沖擊科創(chuàng)板上市，其將再獲得27億元的資金。但對(duì)于頻頻向資本市場(chǎng)伸出觸角的君實(shí)生物，行業(yè)人士并不總是唱好，有人以其巨額的虧損為例抨擊：君實(shí)生物常年靠資本續(xù)命，虧錢虧到手抽筋。

不過，君實(shí)生物產(chǎn)品管線的豐富度似乎給出了解釋。據(jù)其在科創(chuàng)板提交的招股書顯示，在君實(shí)生物的研發(fā)管線中，有4大病種、13個(gè)在研藥物、23個(gè)適應(yīng)癥處于開發(fā)階段。有5個(gè)生物藥品正在臨床階段，8個(gè)處于臨床前研究。其中，腫瘤免疫療法是君實(shí)生物管線布局的重點(diǎn)。

雖然新三板市場(chǎng)的流動(dòng)性不如A股那么強(qiáng)，但還是給年輕的君實(shí)生物帶來了第一個(gè)發(fā)展契機(jī)。根據(jù)企查查數(shù)據(jù)顯示，君實(shí)生物掛牌新三板后，完成了6次定向增發(fā)，其中投資方還包括高瓴資本等頭部機(jī)構(gòu)。

在資金的支持下，君實(shí)生物的管線拓展和產(chǎn)品也實(shí)現(xiàn)跨步。在其2015年掛牌新三板之時(shí)，僅涉及六個(gè)立項(xiàng)藥品，包括用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌和腎細(xì)胞癌的PD-1，用于實(shí)體瘤癌癥的雙特異性抗體和單抗，用于高血脂癥的抑制劑，涉及自身免疫性疾病治療的抗體藥物，以及骨質(zhì)酥松類藥物。還未涉及神經(jīng)性疾病及生物類似藥，且大部分處于臨床前研究階段。

2016年伊始，君實(shí)生物便拿到其抗PD-1單抗臨床實(shí)驗(yàn)批件，適應(yīng)癥即包括其后來通過上市審批的黑色素瘤。

有了資金支持的君實(shí)生物，底氣更足。在君實(shí)生物于港交所敲鑼的前一周，其特瑞普利單抗注射液（適應(yīng)癥為黑色素瘤）正式獲批上市，成為我國首個(gè)上市的國產(chǎn)PD-1。彼時(shí)有評(píng)論稱，或許因?yàn)檫@手牌，君實(shí)生物成為港交所未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)中沒有破發(fā)的“幸運(yùn)兒”。

更讓人眼紅的是，不僅在上市時(shí)間上超車早于提交上市審批的信達(dá)生物PD-1，還以幾乎只占二分之一的價(jià)格碾壓了當(dāng)時(shí)的“K藥”。

上市后，君實(shí)生物多次與行業(yè)伙伴發(fā)起援助項(xiàng)目，希望更快獲得市場(chǎng)。2019年1月，其曾和北京白求恩公益基金會(huì)合作、咚咚腫瘤科等機(jī)構(gòu)合作發(fā)起援助項(xiàng)目，患者援助后實(shí)際治療費(fèi)用不到10萬元/年。

根據(jù)天風(fēng)證券研究數(shù)據(jù)，國內(nèi)PD-1藥物潛在市場(chǎng)空間超過500億元。若按照這一測(cè)算結(jié)果，走量路線的“拓益”雖然單價(jià)不高，但其上市7個(gè)月的銷售額就已經(jīng)拿下了1%左右的國內(nèi)市場(chǎng)份額。

不過，盡管已有藥物上市，君實(shí)生物的“燒錢”還仍將繼續(xù)。在國內(nèi)PD-1的藥物江湖的恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物等實(shí)力強(qiáng)勁選手都扭緊了弦。雖然君實(shí)生物在上市速度上略勝一籌，但是在適應(yīng)癥拓展上，其壓力不小。

根據(jù)公開資料顯示，目前恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州的PD-1均已經(jīng)開啟了肺癌、肝癌和食管癌的3期臨床實(shí)驗(yàn)，但君實(shí)生物的肺癌和食管癌仍處在2期臨床階段，肝癌則處于臨床1期階段。

要趕超上統(tǒng)一賽道的對(duì)手，不可避免需要大量資金支持研發(fā)投入。現(xiàn)在看來，君實(shí)生物的資本運(yùn)作之路，雖然爭(zhēng)議不斷，但勢(shì)必還要繼續(xù)走下去。

下一個(gè)“修美樂”？

君實(shí)生物可能再次打造“PD-1”效應(yīng)的機(jī)會(huì)，落腳在了生物類似藥UBP1211身上。

這個(gè)以TNF-α為靶點(diǎn)的生物類似藥，是君實(shí)生物除了PD-1、PD-L1外，臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)展最快的項(xiàng)目。根據(jù)最新消息，NMPA已經(jīng)在2019年11月受理了UBP1211的上市申請(qǐng)。

在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的速度上，君實(shí)生物再次占了上風(fēng)。2016年5月，UBP1211通過NMPA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，這是國內(nèi)首批獲批的修美樂生物類似藥之一。

提到修美樂，在全球研發(fā)自身免疫性疾病市場(chǎng)里，這個(gè)藥物的名號(hào)早已響當(dāng)當(dāng)。其是達(dá)木單抗注射液的原研藥，由美國生物企業(yè)艾伯維公司開發(fā)，在2002年通過FDA審批上市，此后便在市場(chǎng)份額上一路馳騁。數(shù)據(jù)顯示，修美樂已經(jīng)連續(xù)7年在全球銷量居首，2018年，其銷售額為199.36億美元，修美樂也因此被冠以“藥王”的稱號(hào)。

不過，一直到2019年進(jìn)入醫(yī)保，“藥王”修美樂中國市場(chǎng)的表現(xiàn)不如預(yù)想中的那么好。

2018年，修美樂在國內(nèi)的中位中標(biāo)價(jià)是7586元/支，對(duì)于自費(fèi)用戶來說，這樣的價(jià)格無疑是高昂的。那一年，修美樂在中國的使用患者還不足5000人。

但在國際市場(chǎng)蟬聯(lián)多年銷冠的艾伯維，顯然不甘于這樣的成績(jī)，它也開始啃起支付這塊“硬骨頭”。2019年起，修美樂在多個(gè)省市接連爆出主動(dòng)降價(jià)的消息，降幅最高到60%左右。在11月，修美樂成功以單只1290元的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)價(jià)挺進(jìn)國家醫(yī)保目錄。

這對(duì)于國內(nèi)諸多瞄準(zhǔn)修美樂生物類似藥的企業(yè)來說，并不是個(gè)利好的消息，因?yàn)樾廾罉返拇蠓�降價(jià)意味著它們面臨更大的市場(chǎng)銷售壓力。

巧合的是，國內(nèi)首個(gè)修美樂生物類似藥、百奧泰的阿達(dá)木單抗注射液（商品名：“格樂立”）在2019年11月獲批上市后，火速完成醫(yī)保談判，以更快速搶占市場(chǎng)。億歐大健康查詢山東省藥品集中采購網(wǎng)及海南醫(yī)藥集中采購平臺(tái)的報(bào)價(jià)，格樂立的報(bào)價(jià)均不高于1200元。

海正藥業(yè)的加入讓這場(chǎng)戰(zhàn)役升溫，其研發(fā)的阿達(dá)木單抗注射液（商品名：安健寧）在當(dāng)年12月9日獲批上市，依據(jù)藥品價(jià)格315網(wǎng)數(shù)據(jù)，安健寧的報(bào)價(jià)在1150元/支。

對(duì)于君實(shí)生物來說，除了豐富其抗炎癥藥物的產(chǎn)品線，切入生物類似藥能夠攤薄其藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而以自身早前打下的技術(shù)基礎(chǔ)，生物類似藥走向商業(yè)化的速度也會(huì)比創(chuàng)新藥快不少。

根據(jù)UBP1211的I期及III期研究結(jié)果，UBP1211與修美樂在理化結(jié)構(gòu)及生物功能有著結(jié)構(gòu)相似性及可比較功能性——通俗點(diǎn)說，在治療中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者方面，這兩者擁有相似藥效、安全性及免疫原性。

要成為下一個(gè)“修美樂”指日可待。不過，除了格樂立和安健寧，對(duì)“修美樂”市場(chǎng)份額虎視眈眈還不止君實(shí)生物一家。

目前，國內(nèi)已有五種修美樂生物類似藥進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，百奧泰、海正藥業(yè)、信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖都已經(jīng)入局，并且包括君實(shí)生物在內(nèi)，已有四家企業(yè)提交了NDA上市申請(qǐng)，另外還有藥物處于臨床I、II期的企業(yè)15家，競(jìng)爭(zhēng)尤其激烈。

可見，君實(shí)生物所面臨的生物類似藥市場(chǎng)機(jī)遇是巨大的，它贏在了起跑線，但不可忽視的是，背后還有更多的激烈競(jìng)爭(zhēng)在等待它。

生物類似藥“混戰(zhàn)”，免疫疾病存藍(lán)海

君實(shí)生物還在繼續(xù)擴(kuò)大布局范疇。2019年6月，君實(shí)生物以9000萬元從華奧泰生物手中拿下阿瓦斯汀單抗生物類似藥，以完善其抗腫瘤藥生產(chǎn)線。

生物類似藥是否確實(shí)如此誘人？

從修美樂獲批的中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及銀屑病這三大適應(yīng)癥來看，亦可以理解為何這一領(lǐng)域生物類似藥成為了香餑餑。2017年，中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者數(shù)量就已達(dá)到約415萬人，而中度至重度銀屑病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者數(shù)量分別為336萬人及191萬人。

不止免疫疾病，近些年來，隨著越來越多高新技術(shù)人才回流、研發(fā)技術(shù)的提升，生物類似藥已經(jīng)成為國內(nèi)藥物研發(fā)大潮中的又一個(gè)搶手領(lǐng)域。其同時(shí)具備創(chuàng)新藥的高毛利和仿制藥的低費(fèi)用，而利潤甚至可以超過創(chuàng)新藥。

不過，需要注意的是，生物類似藥并非單純的“仿制藥”。與化學(xué)藥物不同，生物藥需要通過細(xì)胞或生物體合成，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，性質(zhì)易變、難以標(biāo)準(zhǔn)化，平均研發(fā)時(shí)間也比化學(xué)藥物長(zhǎng)3-5年。而生物類似藥一旦研發(fā)成功，在質(zhì)量、安全性和有效性上可以達(dá)到與原研藥類似的效果。

重磅原研藥成為了生物類似藥的核心追逐對(duì)象。因前者大多在市場(chǎng)形成了極好的銷售反饋，同時(shí)又面臨專利懸崖的境地，這為生物類似藥騰出了不小的發(fā)展空間。

援引弗若斯特沙利文研究數(shù)據(jù)，2018年至2023年原研生物藥市場(chǎng)規(guī)模的年復(fù)合增長(zhǎng)率為9.0%，而同期全球生物類似藥能達(dá)到50%以上。

在快速增長(zhǎng)的市場(chǎng)份額下，已有復(fù)宏漢霖、康寧杰瑞、齊魯制藥企業(yè)加入“混戰(zhàn)”。2019年2月25日，復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液（HLX01）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，打響了國內(nèi)生物類似藥的第一槍。

縱觀現(xiàn)有研發(fā)階段和已上市的生物類似藥，大多集中在阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等專利已經(jīng)過期或即將過期的單抗品種上。2019年，全球生物藥銷量TOP10中，就有五種單抗類藥物，阿達(dá)木單抗不出意外地繼續(xù)穩(wěn)居榜首。這也暗示出了免疫疾病生物類似藥背后現(xiàn)存的藍(lán)海。

究其原因，與免疫性疾病自身的疾病特性有關(guān)。以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為例，這一疾病的致殘率極高，而這也是造成我國人群?jiǎn)适�勞�?dòng)力的主要病因之一。數(shù)據(jù)顯示，目前在中國約有500萬類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，這一疾病的2年致殘率能達(dá)到50%，3年致殘率高達(dá)70%。勞動(dòng)力與國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展掛鉤，該藥物的價(jià)值之一體現(xiàn)于此。

除此外，國內(nèi)免疫疾病生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)情況沒有腫瘤領(lǐng)域激烈，競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)還未飽和�！懊庖呒膊∮盟幨袌�(chǎng)在中國處于起飛狀態(tài)，但已經(jīng)是全球最大的醫(yī)藥市場(chǎng)之一�！币讋P資本董事總經(jīng)理張驍曾經(jīng)對(duì)億歐大健康表示，中外強(qiáng)烈的發(fā)展境況對(duì)比也表明，這一領(lǐng)域“有得玩”。

國家政策也是頻頻放出利好。2015年2月，CDE首次明確了生物類似藥的定義，此后，關(guān)于生物類似藥的管理也逐步走向正軌。2017年12月，國家發(fā)改委在《增強(qiáng)制造業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力三年行動(dòng)計(jì)劃（2018-2020年）》中明確“生物類似藥為高端藥品”。鼓勵(lì)市場(chǎng)潛力大、臨床價(jià)值高的專利到期，首家化學(xué)仿制藥和生物類似藥的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。

至于君實(shí)生物是否能夠借著“二把手”UBP1211打贏扭虧戰(zhàn)，一位行業(yè)人士表示“還不確定”，這不僅依賴于PD-1藥物“拓益”是否會(huì)有持續(xù)給力的市場(chǎng)表現(xiàn)，還要看君實(shí)生物未來是否將更多心思傾斜到醫(yī)保支付層面，以及PD-1其他適應(yīng)癥開發(fā)的速度。因?yàn)樵赨BP1211上市后，它的“難題”還會(huì)比現(xiàn)有的要多。