關(guān)注小藥說藥，一起成長！前言

抗HER2藥物的開發(fā)是轉(zhuǎn)移性乳腺癌（BC）治療中最有意義的進展之一，顯著提高了生存率。目前已有8種獲批的HER2靶向藥物，中位生存期超過 5年。抗HER2藥物的最大抗腫瘤活性是通過聯(lián)合化療實現(xiàn)的，這種效應(yīng)可能與HER2表達的異質(zhì)性以及其他原發(fā)性耐藥機制有關(guān)。此外，HER2過度表達的細胞具有高增殖率，對細胞毒性療法具有更高的反應(yīng)性。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一類將抗原特異性抗體與有效的細胞毒性有效載荷相結(jié)合的治療藥物，可提高治療指數(shù)。FDA批準了兩種抗HER2 ADC，它們在HER2陽性乳腺癌具有不同的適應(yīng)癥。Ado－trastuzumab emtansine（T－DM1）是第一種HER2類靶向ADC，最初于2013年批準用于先前接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療的轉(zhuǎn)移患者，并于2019年擴大范圍，包括了紫杉烷和曲妥珠單抗新輔助治療后殘留疾病的高危患者的輔助治療。2020年，第二個HER2類ADC：trastuzumabderuxtecan（T－DXd）獲批，用于在轉(zhuǎn)移條件下接受過至少2種抗HER2藥物治療的患者。

這兩種藥物的成功改變了HER2陽性乳腺癌的治療，并為ADC發(fā)展領(lǐng)域注入了新的活力。新一代HER2靶向ADC具有更加優(yōu)越的活性，可能在HER2低表達的乳腺癌患者中有效，開辟了一系列新的可能的臨床應(yīng)用。目前HER2靶向ADC面臨的挑戰(zhàn)包括提高靶點特異性、優(yōu)化毒性特征以及識別用于患者選擇的生物標志物等。

已獲批的HER2靶向ADC

Trastuzumab emtansine

Trastuzumab emtansine（T－DM1）是第一個被批準用于治療晚期HER2陽性BC的HER2靶向ADC，最近被批準用于新輔助治療后殘留疾病的早期高�；颊�。T－DM1含有Trastuzumab的骨架，通過不可切割的硫醚連接物（N－馬來亞胺甲基）連接到mertansine（DM1），mertansine是一種有效的微管抑制劑，DAR為3．5。除了有效載荷的抗腫瘤作用外，Trastuzumab的所有細胞毒性功能，包括ADCC和信號抑制，都得到了保留。

臨床上，根據(jù)關(guān)鍵性試驗EMILIA和TH3RESA的數(shù)據(jù)，T－DM1在轉(zhuǎn)移性乳腺癌是作為二線以上的治療。EMILIA是一項III期研究，研究了T－DM1對比卡培他濱和拉帕替尼對已進行曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性BC患者（n＝911）。結(jié)果有利于T－DM1，顯示總生存率（OS）有改善（29．9vs 25．9個月；HR 0．75，95％ CI 0．64–0．88），隨訪中位數(shù)為47．8月。

同樣，在TH3RESA試驗中，與既定的護理標準治療相比，T－DM1的益處和優(yōu)越的療效在更嚴重的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者中得到了證實：無進展生存率（PFS）改善（6．2 vs 3．3個月；HR 0．53，95％ CI 0．42–0．66；P＜0．0001），OS為22．7 vs15．8個月。

最近，根據(jù)KATHERINE試驗的結(jié)果，T－DM1的益處已經(jīng)擴展到包括新輔助治療后殘留疾病的早期患者，這些患者被認為是復(fù)發(fā)風(fēng)險高的群體。T－DM1組的3年無創(chuàng)生存率（IDFS）顯著高于單獨使用曲妥珠單抗治療的對照組（88．3％ vs 77％，HR 0．5， 95％ CI 0．39～0．64；P＜0．001）。

此外，T－DM1 毒性可控，不良事件包括胃腸道毒性和神經(jīng)病變以及左心室射血分數(shù)（LVEF）下降，嚴重程度大多為1／2級。血小板減少以及肝酶的增加，包括肝衰竭的風(fēng)險，是臨床試驗報告中最常見的高等級毒性。

Trastuzumab deruxtecan

Trastuzumabderuxtecan（T－DXd；DS8201a）是FDA批準的第二個用于治療晚期HER2陽性BC的ADC，這些患者至少使用過兩種HER2靶向治療。與T－DM1一樣，它由曲妥珠單抗的骨架組成，但兩種ADC之間存在許多差異。T－DXd的DAR為8（T－DM1為3．5），其細胞毒性有效載荷來源于exatecan，是一種有效的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，而不是微管抑制劑。此外，T－Dxd結(jié)合了一個可切割的連接子，可被組織蛋白酶（溶酶體酶）作用，而組織蛋白酶在許多癌細胞中上調(diào)。與此相關(guān)的是，有效載荷是膜滲透性的，因此能夠發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，理論上甚至在HER2異質(zhì)性或低表達的腫瘤中也能發(fā)揮活性，而T－DM1未觀察到此特性。

在T－DXd的第一個人體1期研究中，包括111名經(jīng)多次治療的晚期HER2陽性乳腺癌患者，T－DXd單藥治療的響應(yīng)率為59．5％，中位響應(yīng)持續(xù)時間（DOR）為20．7個月�；�于這些結(jié)果，隨后啟動了第2階段研究DESTINY－Breast01，該研究專為之前接受過T－DM1治療的HER2陽性MBC患者設(shè)計。在184名患者的隊列研究中，總響應(yīng)率為60．9％，其中6％的患者完全緩解（CR），總疾病控制率（DCR）為97．3％。有趣的是，獲得響應(yīng)的中位時間為1．6月，表明具有與經(jīng)典化療藥物相似的快速抗癌活性。最近公布的最新情況顯示，DOR達20．8個月以上，中位PFS為19．4月，中位OS為24．6月。這些結(jié)果最終獲得FDA授予突破性療法，并于2019年12月加速批準。

與T－Dxd相關(guān)的最常見的毒性包括惡心和骨髓抑制，本質(zhì)上主要為1／2級；然而，也存在肺毒性的重要風(fēng)險，廣泛定義為間質(zhì)性肺病（ILD），其嚴重程度不等。

臨床開發(fā)中的ADC

目前，許多下一代HER2靶向ADC目前正在臨床試驗中進行研究。這些新型藥物采用不同的有效載荷和連接技術(shù)進行設(shè)計，以進一步提高其療效和耐受性。                  

Trastuzumab duocarmazine

Trastuzumabduocarmazine（SYD985）是一種HER2靶向 ADC，由曲妥珠單抗的主體與可切割連接子以及杜卡霉素有效載荷偶聯(lián)而成。有效載荷是膜可滲透的，因此無論HER2表達如何，都有可能進入鄰近細胞。該ADC的1期研究顯示，在HER2陽性和HER2低表達乳腺癌中具有可接受的毒性和抗腫瘤活性。在這項針對HER2陽性MBC患者的擴展研究中，33％的患者（16／48）獲得了客觀響應(yīng)。

這些結(jié)果構(gòu)成了III期TULIP試驗（NCT03262935）的基礎(chǔ)，納入了經(jīng)T－DM1治療的HER2陽性MBC患者，主要終點為評估PFS，結(jié)果尚未報告。SYD985目前也正在與紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）聯(lián)合進行研究。SYD985與阿霉素和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合應(yīng)用也正在I－SPY試驗（NCT01042379）中進行研究，這是一項大型適應(yīng)性新輔助試驗，旨在評估不同生物制劑聯(lián)合化療的病理完全應(yīng)答（pCR）率。

A166

A166由曲妥珠單抗與duostatin－5（一種auristatin衍生物）偶聯(lián)而成。2020年，對27名可評估患者進行的I期試驗（NCT03602079）結(jié)果顯示DCR為59％，在3．6mg／kg和4．8mg／kg的劑量水平下，7名患者（26％）觀察到PR。該研究正在進行中。

XMT－1522

XMT－1522是由HT－19抗體骨架構(gòu)成的ADC，HT－19是一種人IgG1抗HER2單克隆抗體，與HER2的結(jié)構(gòu)域IV結(jié)合，形成一個不同于曲妥珠單抗結(jié)合位點的表位，有效載荷為auristatin衍生物（AF－HPA）。臨床前數(shù)據(jù)顯示XMT－1522對HER2陽性的BC和胃癌細胞系以及對T－DM1耐藥的異種移植模型有效。一項I期研究（NCT02952729）的初步結(jié)果顯示，在劑量為16和21．3mg／m2組中，總體DCR為83％（5／6），有1例 PR，在劑量低于16 mg／m2的患者中，DCR為25％（3／12）。

RC48－ADC

RC48是一種新型的抗HER2ADC，由hertuzumab（一種新的抗HER2單抗）通過可切割連接子與MMAE偶聯(lián)而成。在一項I期研究中，RC48在實體瘤中顯示出可接受的毒性特征和良好的抗腫瘤活性，在2．0和2．5mg／kg劑量組治療的患者中，報告的ORR為33．3％，DCR為53％。另外一項Ib期研究評估了HER2陽性MBC中RC48－ADC的活性。在30例可評估患者中，DOR為96．7％（29／30），包括11例PR和18例SD。

目前，RC48在國內(nèi)已經(jīng)上市，用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，是國內(nèi)首個獲批上市的ADC藥物。最近，RC48被Licenseout，總金額高達26億美元，創(chuàng)下了中國創(chuàng)新藥單藥出海交易金額的新記錄。

ALT－P7（HM2／MMAE）

ALT－P7是一種新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠單抗變體與MMAE偶聯(lián)而成。首次人體研究的結(jié)果顯示，在可測量的患者中，DCR為77．3％（17／22），有2例PR。在經(jīng)過中位既往治療為6的患者中，中位PFS為6．2個月，目前，第二階段的研究正在計劃中。

ARX788

ARX788是一種位點特異性ADC，由抗HER2抗體與一種高效微管蛋白抑制劑AS269偶聯(lián)而成，使用一種獨特的非天然氨基酸偶聯(lián)技術(shù)和不可切割的連接子。第一階段試驗的結(jié)果顯示在HER2陽性BC中具有抗腫瘤活性，在48名可評估患者中，1．3mg／kg劑量組的ORR為56％，劑量為1．5mg／kg時ORR提高到63％。因此FDA于2021年1月授予了快速通道認定。目前ARX788正在對HER2陽性實體瘤患者進行一項兩部分的1期劑量遞增試驗（NCT03255070）。

PF－06804103

PF－06804103由曲妥珠單抗衍生抗體通過可切割連接子與AUR－06380101（一種新型有效的auristatin衍生物）偶聯(lián)而成。PF－06804103在低HER2表達的乳腺、胃和肺腫瘤模型中顯示出有效性。劑量遞增1期研究（NCT03284723）的初步結(jié)果顯示，在≥3．mg／kg的劑量下，ORR為52．4％（11／21）。所有患者均曾接受過HER2靶向治療，既往治療中位數(shù)為6。

新一代的ADC

多個新一代的ADC藥物在臨床前研究中顯示了令人鼓舞的結(jié)果，這些研究展現(xiàn)了HER2陽性實體瘤患者的未來發(fā)展方向。

MRG002和ZW49是兩種ADC，它們都使用auristatin作為有效載荷與不同的HER2單克隆抗體偶聯(lián)，前者使用人源化抗HER2 IgG1單克隆抗體，后者使用ZW25，一種分別識別trastuzumab和pertuzumab結(jié)合位點的抗HER2雙特異性抗體。目前兩種ADC正在進行第一階段臨床試驗（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。

BDC－1001由曲妥珠單抗的生物類似物與TLR 7／8激動劑通過不可切割的連接子偶聯(lián)而成。BDC－1001能夠激活抗原呈遞細胞，同時保留抗體介導(dǎo)的效應(yīng)器功能，如ADCC。臨床前數(shù)據(jù)顯示BDC－1001在異種移植模型中誘導(dǎo)有效的免疫介導(dǎo)的抗腫瘤作用，并且首次在人類研究中證明了其安全性。BDC－1001單獨或與抗PD1聯(lián)合使用的療效結(jié)果仍在等待中（NCT04278144）。

最后，一種新型設(shè)計的基于pertuzumab的ADC在酸性內(nèi)體pH下對HER2親和力變低，這樣的設(shè)計在HER2低表達異種移植模型中顯示出溶酶體輸送和細胞毒性增加，預(yù)計將進入進一步的臨床試驗。

毒性特征

ADC的毒性特征似乎與血液中藥物的穩(wěn)定性以及有效載荷的靶外效應(yīng)相關(guān)。與曲妥珠單抗相比，新型ADC的心臟毒性，主要與單抗成分有關(guān)，似乎不太成問題。最近對轉(zhuǎn)移性患者的T－DM1試驗進行的匯總分析顯示，患者存在充血性心力衰竭的風(fēng)險＜1％。此外，T－DXd和SYD985出現(xiàn)3／4級左室射血分數(shù)下降均低于1％。

間質(zhì)性肺病（ILD）是一種與T－DXd治療相關(guān)的風(fēng)險，需要警惕地并進行早期干預(yù)，以防止嚴重后果。DESTINY－Breast01研究報告了15．2％（28／184）的患者存在任何級別的ILD病例，雖然大多數(shù)病例為可逆的1級和2級事件，但有5例因T－DXd治療而導(dǎo)致ILD死亡。根據(jù)FDA的標簽，對于ILD等級為2級或更高的患者，應(yīng)永久停止治療，并應(yīng)立即調(diào)查任何呼吸道癥狀，T－DXd相關(guān)肺損傷的病理生理學(xué)尚不清楚，動物研究顯示肺損傷的可能機制與T－DXd靶向非依賴性攝取到肺泡巨噬細胞有關(guān)。還需要進一步的工作來澄清這些發(fā)現(xiàn)及其臨床意義。

眼部毒性被認為是一類相關(guān)毒性，包括大量眼部不良事件，通常為低度和可逆性的，包括結(jié)膜炎／角結(jié)膜炎、葡萄膜炎、角膜上皮損傷和視神經(jīng)病變。其他ADC相關(guān)不良事件包括骨髓毒性、惡心、疲勞、嘔吐和周圍神經(jīng)病變，發(fā)生頻率不同，主要歸因于特定的有效載荷。

小結(jié)

ADC是過去十年中HER2陽性乳腺癌治療最成功的進展之一。創(chuàng)新的分子結(jié)構(gòu)，結(jié)合抗原特異性和強大的細胞毒性作用，賦予ADC治療獨特的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特性。下一代ADC對HER2低分化腫瘤的療效有可能改變HER2靶向治療的歷史模式。需要新的策略來定義HER2狀態(tài)，以確定最有可能獲得臨床益處的患者。隨著T－DM1和T－DXd的成功，目前有大量具有良好活性的新型抗HER2 ADC正在研究中，這些藥物將為HER2＋乳腺癌的治療帶來新的希望。

參考文獻：

1．Implementing antibody－drugconjugates （ADCs） in HER2－positive breast cancer： state of the art and futuredirections． Breast Cancer Res． 2021； 23： 84．