HER2三特異性NK細(xì)胞接合器
卵巢癌是婦女中最致命的婦科癌癥,大約四分之三的卵巢癌患者被診斷后即為晚期,因?yàn)樗?jīng)常影響腹腔,缺乏典型癥狀。盡管針對(duì)卵巢癌做出了很多努力,但在過(guò)去幾十年中,總體生存率沒(méi)有提高,因此,迫切需要新的療法。
卵巢癌的一個(gè)潛在靶點(diǎn)是人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2),它是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)跨膜受體酪氨酸激酶家族的成員。在上皮性卵巢癌中,HER2表達(dá)更常見(jiàn)于老年患者、漿液性亞型以及晚期和高分化患者。
目前臨床上使用了兩種HER2靶向抗體:trastuzumab和pertuzumab。這些抗體在乳腺癌治療中都取得了成功,然而,它們?cè)贖ER2+卵巢癌中的作用一直存在爭(zhēng)議,一些研究顯示它們只有微弱的反應(yīng)。
隨著免疫細(xì)胞導(dǎo)向療法的進(jìn)展,如雙特異性T細(xì)胞接合器(BiTE)、三特異性殺傷接合器(TriKEs),癌癥免疫治療取得了顯著突破。這里介紹一種新型的HER2靶向TriKEs,通過(guò)將抗CD16的單域抗體(VHH)和識(shí)別HER2的scFv與IL-15串聯(lián)而成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,它在體外有效地增強(qiáng)了NK細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)表達(dá)HER2的卵巢癌的控制,并在小鼠異種移植模型中成功地抑制了腫瘤生長(zhǎng),這些數(shù)據(jù)支持將HER2靶向TriKE進(jìn)一步用于卵巢癌患者的臨床實(shí)驗(yàn)。
CAM1615HER2 TriKE
TriKEs由三個(gè)獨(dú)立的結(jié)合區(qū)域組成,包括結(jié)合CD16的單域抗體、結(jié)合癌細(xì)胞上HER2抗原的單鏈抗體和介導(dǎo)NK細(xì)胞上細(xì)胞因子信號(hào)的野生型人IL-15。CAM1615HER2 TriKE采用原核表達(dá)。
CAM1615HER2 TriKE介導(dǎo)的增殖
TriKE中的IL-15部分旨在特異性介導(dǎo)NK細(xì)胞上的IL-15信號(hào)。與未給藥對(duì)照組或rhIL-15給藥組相比,CAM1615HER2 TriKE增強(qiáng)了整體NK細(xì)胞的增殖,促進(jìn)了NK細(xì)胞在三輪分裂后的增殖,并在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)產(chǎn)生了最高數(shù)量的NK細(xì)胞。
相反,當(dāng)評(píng)估T細(xì)胞時(shí),與rhIL-15不同,CAM1615HER2 TriKE不會(huì)擴(kuò)增T細(xì)胞。
CAM1615HER2 TriKE的功能測(cè)定
為了測(cè)定針對(duì)HER2表達(dá)細(xì)胞的TriKE特異性活性,將PBMC、HER2+腫瘤細(xì)胞和CAM1615HER2TriKE一起孵育,通過(guò)評(píng)估NK細(xì)胞脫顆粒(CD107a)和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生(IFN-γ)來(lái)測(cè)定NK細(xì)胞活性。
當(dāng)與CAM1615HER2 TriKE一起孵育時(shí),與對(duì)照組相比,NK細(xì)胞對(duì)HER2陽(yáng)性SKOV-3、OVCAR3和OVCAR5細(xì)胞產(chǎn)生的CD107a和IFN-γ明顯增多。
CAM1615HER2 TriKE還顯示了對(duì)廣泛的HER2表達(dá)腫瘤的活性,包括胰腺癌(BxPC-3)、前列腺癌(C4-2)、肺癌(NCI-H322)和乳腺癌(MCF-7L)。
這些數(shù)據(jù)證明了CAM1615HER2 TriKE對(duì)多種HER2表達(dá)腫瘤的廣泛適用性。
CAM1615HER2 TriKE的體外殺傷能力
為了確定CAM1615HER2 TriKE擴(kuò)增NK細(xì)胞介導(dǎo)的卵巢腫瘤殺傷的能力,采用自動(dòng)成像平臺(tái)可通過(guò)對(duì)卵巢癌細(xì)胞球體大小和強(qiáng)度的定量測(cè)量,在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)動(dòng)態(tài)評(píng)估殺傷效果。
結(jié)果顯示,CAM1615HER2 TriKE在48小時(shí)內(nèi)通過(guò)將球體顏色從綠色(活的SKOV3細(xì)胞)變?yōu)楹谏ㄋ赖腟KOV3細(xì)胞)來(lái)誘導(dǎo)腫瘤的動(dòng)態(tài)和強(qiáng)勁的殺傷,而IL-15組在三天內(nèi)誘導(dǎo)的殺傷較少,但比未治療組和CAM16對(duì)照組更多。這些數(shù)據(jù)顯示了CAM1615HER2 TriKE殺傷多細(xì)胞腫瘤的效力。
CAM1615HER2 TriKE的體內(nèi)藥效
在含有人類NK細(xì)胞和SKOV3細(xì)胞的異種小鼠模型中測(cè)定CAM1615HER2 TriKE的體內(nèi)功效。使用生物發(fā)光成像(BLI)對(duì)第40天左右的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果顯示接受CAM1615HER2 TriKE的小鼠與僅接受NK細(xì)胞或NK細(xì)胞加上對(duì)照TriKE的小鼠之間存在明顯差異。
實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的BLI跟蹤顯示,三組之間的腫瘤負(fù)荷在第30天左右開(kāi)始分離,在第47天左右出現(xiàn)最大差異,CAM1615HER2 TriKE顯示出高度顯著和優(yōu)越的腫瘤控制。值得注意的是,盡管對(duì)照TriKE能夠誘導(dǎo)NK細(xì)胞擴(kuò)增,但與CAM1615HER2 TriKE相比,它顯示出腫瘤控制能力降低。BLI結(jié)束后的存活追蹤顯示,未治療組的6只動(dòng)物中有5只在第52天死亡,而CAM1615HER2TriKE治療組在第72天仍有50%的存活率。這些數(shù)據(jù)證實(shí)CAM1615HER2TriKE在異種模型中有效抑制人類卵巢癌的生長(zhǎng),并且體內(nèi)療效具有高度特異性。
小結(jié)
在卵巢癌中,HER2表達(dá)水平存在爭(zhēng)議,HER2的表達(dá)可能因亞型而異。盡管如此,HER2表達(dá)與卵巢癌預(yù)后不良之間的關(guān)系已得到公認(rèn)。
然而,在卵巢癌中使用HER2靶向單抗的臨床效果遠(yuǎn)不如人意。CAM1615HER2 TriKE通過(guò)靶向CD16和HER2并串聯(lián)IL-15,將HER2靶向的ADCC與NK特異性增殖信號(hào)相結(jié)合,從而大大增強(qiáng)卵巢癌患者內(nèi)源性NK細(xì)胞的活性。
臨床前數(shù)據(jù)顯示,CAM1615HER2可誘導(dǎo)抗HER2表達(dá)腫瘤的活性,通過(guò)CD16激活NK細(xì)胞,從而特異性殺死卵巢癌細(xì)胞,驅(qū)動(dòng)特異性NK細(xì)胞擴(kuò)增,并誘導(dǎo)體內(nèi)卵巢腫瘤的控制。
與T細(xì)胞相比,NK細(xì)胞經(jīng)過(guò)特殊進(jìn)化,通過(guò)NK細(xì)胞上的抑制性受體與正常細(xì)胞上的同源HLA相互作用,避免殺死正常細(xì)胞,為NK細(xì)胞靶向方法增加了額外的安全性。因此,CAM1615HER2 TriKE具有獨(dú)特的特性,可能改善目前臨床上的HER2靶向抗體。
參考文獻(xiàn):
1.A HER2 Tri-Specific NK CellEngager Mediates Efficient Targeting of Human Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2021Aug; 13(16): 3994.
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