前言

間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化蛋白（MET）是一種受體酪氨酸激酶，最初發(fā)現(xiàn)于1985年，屬于RTK的一個(gè)獨(dú)特亞家族。MET是一種調(diào)節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子，MET表達(dá)增加對(duì)癌癥進(jìn)展和患者生存率也有預(yù)后價(jià)值，這些特征為腫瘤治療的靶點(diǎn)MET提供了理論依據(jù)。目前，靶向MET的小分子激酶抑制劑（SMKIs）和治療性單克隆抗體（TMAB）已經(jīng)在臨床前研究中得到驗(yàn)證，并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。四種靶向MET的SMKIs，如crizotinib、cabozantinib、tepotinib和capmatinib已被批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用。
然而，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)以MET為靶點(diǎn)的抗體藥物，目前，多個(gè)靶向MET的項(xiàng)目包括常規(guī)治療抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）處于臨床研究階段。HGF－MET的結(jié)構(gòu)

成熟的MET由50kD的β鏈和140kD的α鏈組成。

細(xì)胞外區(qū)域由SEMA結(jié)構(gòu)域、PSI結(jié)構(gòu)域和4個(gè)IPT結(jié)構(gòu)域組成。細(xì)胞內(nèi)區(qū)域包含JM和TK結(jié)構(gòu)域。HGF與MET的結(jié)合誘導(dǎo)了MET的聚集和Y1234和Y1235的磷酸化，隨后在羧基末端區(qū)域Y1349和Y1356磷酸化，適配器分子與之結(jié)合并向下游傳遞信號(hào)。

JM結(jié)構(gòu)域由47個(gè)高度保守的氨基酸組成，包含兩個(gè)蛋白磷酸化位點(diǎn)，在MET依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面起負(fù)調(diào)節(jié)作用。

MET在腫瘤的表達(dá)與預(yù)后

MET在乳腺、結(jié)腸、胃、腎、肝、肺、胰腺等原發(fā)性上皮癌中過(guò)度表達(dá)，表達(dá)增加的范圍為乳腺癌35－65％，胃癌30－70％，胰腺癌25－60％，肝細(xì)胞癌25－60％，腎細(xì)胞癌15－80％，非小細(xì)胞肺癌35－70％。需要指出的是，在同一種癌癥類(lèi)型中，陽(yáng)性率的變化范圍很大，主要是由于使用了不同的抗體和數(shù)據(jù)解釋標(biāo)準(zhǔn)。

臨床上，大多數(shù)研究表明MET表達(dá)增加對(duì)各種類(lèi)型的上皮性癌有預(yù)后價(jià)值，包括乳腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、肺癌和胰腺癌。在乳腺癌中，最近對(duì)924例病例的分析表明，MET表達(dá)增加與腫瘤增大和淋巴結(jié)受累呈正相關(guān)。重要的是，MET過(guò)度表達(dá)的腫瘤與較差的生存率相關(guān)。

靶向MET的治療性單克隆抗體

到目前為止，在臨床階段有幾種不同作用機(jī)制的MET拮抗劑抗體，包括中和配體結(jié)合、防止受體二聚化、誘導(dǎo)受體內(nèi)化／降解、減弱致瘤信號(hào)、增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫活性。主要候選藥物有ARGX－111、emibetuzumab（LY2875358）、onartuzumab（MetMab）、SAIT－301、telisotuzumab（ABT－700）和Sym015（兩種抗MET TMAB的混合物）。

ARGX－111

ARGX－111是一種全人源抗體，其 Fc部分被修飾以增加組織滲透性，并經(jīng)乙酰化以增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）作用。自2015年起，ARGX－111已進(jìn)入血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示具有良好的安全性和可控制的毒性。更重要的是，ARGX－11顯示出所有劑量水平和不同適應(yīng)癥的抗癌活性，這鼓勵(lì)在II期研究中對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

Emibetuzumab

Emibetuzumab又被稱(chēng)為L(zhǎng)Y285358，由禮來(lái)公司于2014年開(kāi)發(fā)，是一種人源化MET特異性IgG4抗體，能夠阻斷HGF與MET的結(jié)合并導(dǎo)致MET降解。日本II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，Emibetuzumab對(duì)進(jìn)展期胃腺癌患者具有可接受的抗癌活性；另一項(xiàng)針對(duì)癌癥患者的II期研究表明，Emibetuzumab聯(lián)合VEGFR的阻斷性抗體ramucirumab顯示出細(xì)胞抑制腫瘤活性。

Onartuzumab

也被稱(chēng)為MetMab，是由Genentech開(kāi)發(fā)的一種人源化單臂抗MET抗體，由于其從第一階段到第三階段臨床試驗(yàn)的復(fù)雜結(jié)果，在過(guò)去8年中受到了廣泛關(guān)注。onartuzumab在三期研究中是失敗的。另外，作為晚期胃癌的一線治療藥物，onartuzumab和mFOLFOX6的聯(lián)合治療未能顯示出顯著的臨床效益。這些令人失望的結(jié)果導(dǎo)致onartuzumab停止了臨床開(kāi)發(fā)。

onartuzumab失敗的一個(gè)可能的解釋是，IHC檢測(cè)MET的表達(dá)不是MET驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生和預(yù)測(cè)療效的可靠生物標(biāo)志物。此外，第三階段研究設(shè)計(jì)上的缺陷，過(guò)分強(qiáng)調(diào)第二階段試驗(yàn)的中位總生存率的改善，但在ORR和PFS中缺乏強(qiáng)有力的療效信號(hào)，這可能是onartuzumab III期試驗(yàn)失敗的原因。

靶向MET的雙特異性抗體

針對(duì)MET和其他蛋白的雙特異性抗體在癌癥治療中的應(yīng)用是一個(gè)非常興趣的方向。通過(guò)與EGFR、VEGFR2和其他惡性腫瘤和化療耐藥信號(hào)分子的共同抑制，希望達(dá)到最大的治療活性，并避免可能導(dǎo)致的化療耐藥。

同時(shí)，在抑制MET信號(hào)的同時(shí)激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)也是一種有吸引力的策略。目前，包括EGFR、EpCAM、VEGFR2和PD－1已被選為基于MET的雙特異性抗體在開(kāi)發(fā)。這些雙特異性抗體已在臨床前得到驗(yàn)證，其中一些正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

靶向MET和EGFR

MET和EGFR在促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌和胃癌惡性進(jìn)展方面的相互作用已經(jīng)被證實(shí)，抑制MET和EGFR信號(hào)級(jí)聯(lián)似乎是一種很有前途的策略。目前，已經(jīng)報(bào)道了5種同時(shí)針對(duì)MET和EGFR的雙特異性抗體，即MET－HER1、amivantamab（JNJ61186372）、LY3164530、ME22S和B10v5x225－H／M。2013年，MET－HER1的研究首次確定了概念驗(yàn)證。最終，amivantamab和LY3164530進(jìn)入到了臨床試驗(yàn)階段。amivantamab現(xiàn)已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，而LY3164530由于毒性和患者收益有限，已停止開(kāi)發(fā)。

靶向MET和EpCAM

EpCAM也被稱(chēng)為CD326，是一種細(xì)胞表面糖蛋白。研究表明，EpCAM在多種MET表達(dá)的癌癥類(lèi)型中高水平表達(dá)。EpCAM被認(rèn)為是一個(gè)合適的結(jié)合伙伴，適合于構(gòu)建MET靶向雙特異性抗體的藥物。MM－131是一種靶向MET和EpCAM的雙抗，目前仍處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。

靶向MET和VEGFR2

靶向MET和VEGFR－2的雙特異性抗體被稱(chēng)為bsVEMET，由抗MET的onartuzumab（Genentech）和抗VEGFR2的tanibirumab（TTAC－0001；PharmAbcine）的scFv通過(guò)工程化異二聚體Fc平臺(tái)構(gòu)建而成。其目前仍處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。

靶向MET和PD－1

利用雙抗同時(shí)抑制MET和阻斷PD－1以恢復(fù)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗癌反應(yīng)的概念很有吸引力。目前，有三種靶向MET和PD－1的雙特異性抗體，稱(chēng)為MET－PD1－BsAb、DVD－Ig和IgG－ScFv。然而在胃MKN45異種移植模型中，三種雙特異性抗體只能中度延遲腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤體積平均減少50－60％。一項(xiàng)聯(lián)合研究還表明，與外周血白細(xì)胞（PBMC）聯(lián)合給藥只能在雙特異性抗體治療的異種移植物腫瘤中提供邊際活性，這表明靶向PD－1以恢復(fù)T細(xì)胞活性在這些實(shí)驗(yàn)環(huán)境中幾乎沒(méi)有效果。這些發(fā)現(xiàn)讓人們對(duì)這三種雙特異性抗體進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的可行性產(chǎn)生疑問(wèn)。

靶向MET的ADC藥物

目前，一些抗MET的ADC，包括telisotuzumab vedotin、SHR－A1403、TR1801－ADC和hucMet27為基礎(chǔ)的ADC，已經(jīng)處于臨床開(kāi)發(fā)驗(yàn)證階段。

telisotuzumab vedotin

也被稱(chēng)為ABBV－399，是由telisotuzumab（ABT－700）與MMAE通過(guò)一個(gè)可切割的二肽連接體結(jié)合而生成的。在48例晚期實(shí)體癌患者中，ABBV－399穩(wěn)定，PK良好，觀察到的不良反應(yīng)是可接受的、可逆的和可控制的。在16例MET表達(dá)的NSCLC患者中，其中3例獲得部分緩解。觀察到的中位緩解期為4．8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5．7個(gè)月，這些觀察結(jié)果為ABBV－399進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)。

SHR－A1403

該ADC由人源化抗MET單克隆抗體HTI－1066與auristatin類(lèi)似物SHR152852結(jié)合而成。第一階段臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

TR1801－ADC

這是一種“第三代”ADC，通過(guò)人源化單抗hD12與PBD毒素連接物tesirine的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，是一種平均DAR為～2．0的均質(zhì)ADC。TR1801目前正處于選定實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn)（NCT03859752）。

基于HucMet27的ADC

hucMet27是具有最低激動(dòng)活性的人源化抗MET單克隆抗體，HucMet27與DGN549偶聯(lián)，生成抗MET ADC HucMet27－DGN549。在攜帶異種移植瘤的小鼠中，hucMet27－DGN549是非常有效的。目前，尚不清楚基于hucMet27的ADCs是否會(huì)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

MET和EGFR雙靶向ADC

利用雙特異性抗體與強(qiáng)效細(xì)胞毒素結(jié)合產(chǎn)生雙靶向ADC是另一種擴(kuò)大MET靶向生物治療多樣性的藥物途徑。目前，已有兩種針對(duì)MET和EGFR的雙靶向ADC，即B10v5x225－H－vc－MMAE和B10v5x225－M－vc－MMAE。然而，它們?cè)诋惙N移植瘤模型中的療效尚未見(jiàn)報(bào)道。從概念的角度來(lái)看，它們具有在腫瘤靶向應(yīng)用中的可行性和潛力。

小結(jié)

HGF－MET信號(hào)軸的異常激活在各種類(lèi)型的上皮性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性腫瘤和腫瘤的發(fā)生過(guò)程中起著重要作用，這使得MET成為一個(gè)具有前景的治療靶點(diǎn)。人們從而開(kāi)發(fā)出多種形式的抗體治療藥物，以供臨床應(yīng)用�？紤]到治療優(yōu)勢(shì)、良好的藥理學(xué)特征和可控制的不良反應(yīng)，這些基于MET靶向抗體的生物療法有望成為治療晚期上皮癌的有效方法。但考慮到多數(shù)靶向MET的抗體藥項(xiàng)目仍處于早期或臨床前期階段，進(jìn)一步療效尚需臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

1． Progress and challenge in development of biotherapeutics targeting MET receptor for treatment of advanced cancer． Biochim Biophys Acta Rev Cancer． 2020 Sep 19；1874（2）：188425．

2． Hepatocyte growth factor／MET in cancer progression and biomarker discovery． Cancer Sci． 2017 Mar； 108（3）： 296–307．