前言

在過去十年中，以免疫檢查點抑制劑和細胞療法為形式的癌癥免疫治療改善了許多患者的治療和預(yù)后。盡管如此，大多數(shù)癌癥仍然對目前批準的癌癥免疫療法具有耐藥性。需要新的方法和合理的組合來克服這些阻力。

最新的研究表明，腫瘤微環(huán)境中含唾液酸聚糖的唾液酸與腫瘤浸潤免疫細胞上唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素（Siglec）受體之間的相互作用可能代表一個新的免疫檢查點和癌癥免疫治療的潛在新靶點。

Siglec受體及信號通路

Siglecs是一類與含唾液酸的聚糖結(jié)合的受體家族。大多數(shù)Siglec受體是抑制性的，目前發(fā)現(xiàn) 15 種人源和 9 種鼠源的Siglec 分子。Siglec受體可進一步分為序列保守的受體和與CD33相關(guān)的快速進化受體。Siglec-1、Siglec-2（CD22）、Siglec-4和Siglec-15屬于保守家族；Siglec-3（CD33）、Siglec-5、Siglec-6、Sigleg-7、Siglec8、Siglec-9、Sigle-c-11、Siglec-XII、Siglec-14和Siglec-16屬于快速演化的CD33相關(guān)Siglecs受體。

根據(jù)細胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域的不同，Siglec受體也可分為抑制型、激活型和非信號型。Siglec-11、Siglec-14和Siglec-15屬于激活型Siglec受體，而Siglec-1和Siglec-4沒有直接的免疫調(diào)節(jié)細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。所有其他人類Siglec受體在本質(zhì)上都是抑制性的。Siglec 家族屬于一次穿膜的Ⅰ型膜蛋白， 在結(jié)構(gòu)上具有非常典型和保守的結(jié)構(gòu)特征， 其穿膜區(qū)由 2 ～17 個胞外 Ig 結(jié)構(gòu)域組成，N 端由一個結(jié)合唾液酸的V-set Ig 結(jié)構(gòu)域和一定數(shù)目的 C2-set Ig 結(jié)構(gòu)域組成。

抑制性Siglec受體細胞內(nèi)含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受體開關(guān)基序（ITSM）的結(jié)構(gòu)域，可以通過SHP1和SHP2磷酸酶的參與調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號。因此，抑制性Siglecs可以與PD-1/PD-L1類似的作用方式抑制免疫細胞激活。激活型Siglec受體具有帶正電荷氨基酸的跨膜結(jié)構(gòu)域，當(dāng)CRD與唾液酸聚糖配體結(jié)合時，該跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)介導(dǎo)DAP12的招募，DAP12包含免疫受體酪氨酸基激活基序（ITAM），并可傳遞激活信號。

癌癥相關(guān)Siglec配體的表達

許多研究報告了癌癥和腫瘤微環(huán)境中唾液酸聚糖的表達變化，腫瘤細胞通常是高唾液酸化的，產(chǎn)生免疫細胞上抑制性Siglec受體的配體。例如，由于唾液酸轉(zhuǎn)移酶ST3GAL1和ST3GAL4的過表達，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）腫瘤細胞顯示出唾液酸化增加。PDAC細胞的唾液酸化被髓系細胞上的Siglec-7和Siglec-9識別，并使單核細胞向促瘤巨噬細胞極化。同樣，Siglec-9配體的上調(diào)已在人類結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳腺癌和非小細胞肺癌中得到證實。

通過全基因組篩查，已確定唾液酸化CD43是Siglec-7的高度特異性配體，抑制NK細胞介導(dǎo)的K562白血病細胞殺傷。LGALS3BP已被證明是幾種Siglecs（包括Siglec-9）的分泌型癌相關(guān)配體，可抑制中性粒細胞活化。CD24在許多癌癥中過表達，并通過與Siglec-10在腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）上的相互作用，成為某些卵巢癌和乳腺癌中免疫逃避的主要機制。此外，可溶性CD52同樣與T細胞上的Siglec-10結(jié)合，據(jù)報道在自身免疫性疾病中抑制T細胞。

Siglec受體對癌癥免疫細胞的影響

Siglec受體廣泛表達于免疫系統(tǒng)的不同細胞上。已證明，不同免疫細胞上的唾液酸聚糖配體和Siglec受體之間的功能相關(guān)相互作用有助于在癌癥背景下建立免疫抑制微環(huán)境。

固有免疫細胞，特別是巨噬細胞，高表達幾種不同的Siglec受體，包括Siglec-3、Siglec-5、Siglec-7、Siglec9、Siglec-10、Siglec/14和Siglec-15。最近證明，唾液酸聚糖對胰腺癌細胞的Siglec-7和Siglec-9結(jié)合可誘導(dǎo)促腫瘤巨噬細胞表型。。此外，已經(jīng)表明，癌細胞上的唾液酸化CD24與TAM上的Siglec-10相互作用可以抑制吞噬作用。巨噬細胞上的Siglec-15也被證明可以抑制T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。

樹突狀細胞是抗腫瘤免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，與免疫治療的成功密切相關(guān)。最近的研究進一步表明Siglec受體在經(jīng)典樹突狀細胞（cDC）上的作用。已證明DC上的小鼠Siglec-G可以調(diào)節(jié)抗原處理；此外，小鼠體內(nèi)的Siglec-E被證明參與了抗原攝取和向CD4+T細胞的遞呈。在小鼠模型系統(tǒng)中，抗原的唾液酸化可通過Siglec-E誘導(dǎo)耐受性調(diào)節(jié)性T細胞。人單核細胞衍生樹突狀細胞上的唾液酸聚糖通過Siglec-7和Siglec-9抑制免疫細胞激活。唾液酸聚糖還可誘導(dǎo)DC和CD8+T細胞之間的高親和力相互作用。

NK細胞是重要的先天性淋巴細胞。幾組研究表明，NK細胞上的Siglec-7和Siglec-9可與癌癥相關(guān)唾液酸聚糖作用，參與抑制抗腫瘤免疫激活。將合成唾液酸聚糖插入腫瘤細胞的細胞膜能夠劑量依賴性地抑制NK細胞介導(dǎo)的殺傷和脫顆粒。最近的工作進一步證明Siglec-7與多發(fā)性骨髓瘤細胞上的唾液酸化PSGL-1相互作用，能夠抑制NK細胞介導(dǎo)的骨髓瘤細胞殺傷。此外，在腎癌細胞中，神經(jīng)節(jié)苷脂Siglec-7配體的過表達抑制NK細胞活化；唾液酸化MUC16結(jié)合人Siglec-9并抑制卵巢癌中的NK細胞。

除了影響髓系細胞和其他先天免疫細胞外，唾液酸聚糖-Siglec相互作用也影響癌癥的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，Siglec-9在癌癥患者血液和腫瘤浸潤性T細胞中上調(diào)，其在腫瘤特異性耗竭的PD-1+T細胞上表達。腫瘤細胞上Siglec-9配體的減少顯著誘導(dǎo)T細胞介導(dǎo)的效應(yīng)器功能和腫瘤細胞殺傷。在T細胞急性激活后，Siglec-5和Siglec-10也被發(fā)現(xiàn)上調(diào)，并可能影響抗腫瘤免疫。

總之，唾液酸聚糖與Siglec受體的相互作用已被證明通過誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細胞的促癌表型、抑制NK細胞和中性粒細胞活化、減少DC成熟和抗原提呈以及抑制T細胞反應(yīng)，有助于免疫抑制腫瘤微環(huán)境。

針對唾液酸聚糖-Siglec的藥物開發(fā)

近幾年以來，作為腫瘤抗原的Siglec受體一直是治療癌癥的重要靶點。Siglec-2（CD22）在許多B細胞惡性腫瘤中表達，抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）已成功用于靶向腫瘤細胞，如inotuzumab ozogamicin治療復(fù)發(fā)性急性淋巴細胞白血病。靶向Siglec-2和CD19的CAR-T細胞也被開發(fā)用來治療復(fù)發(fā)性彌漫性大細胞B細胞淋巴瘤或急性淋巴細胞白血病患者。此外，靶向Siglec-3的ADC也在開發(fā)和測試當(dāng)中。

除了作為一種直接的腫瘤相關(guān)性抗原，Siglec受體及其唾液酸聚糖配體也可以作為靶向激活免疫細胞對抗腫瘤。Siglec受體可以被高親和力抗體阻斷，類似于PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫檢查點抑制劑。阻斷性抗體NC318以Siglec-15為靶點，目前正在進行一項對晚期非小細胞肺癌患者聯(lián)合使用pembrolizumab的臨床研究（NCT04699123）。Siglec-7和Siglec-9是提高NK細胞抗腫瘤活性的潛在靶點，一項使用Siglec-7和-9阻斷性抗體的臨床前研究證明了在小鼠模型中的抗腫瘤功效，阻斷抑制性Siglec受體可支持免疫抑制微環(huán)境中TAM的復(fù)極，增加抗腫瘤巨噬細胞的吞噬作用。此外，腫瘤細胞上CD24與腫瘤相關(guān)巨噬細胞上Siglec-10之間的相互作用被認為是增強巨噬細胞吞噬作用的新治療靶點。

另一種方法是使用針對特定糖類的阻斷性抗體。最近的一項研究表明，抗神經(jīng)節(jié)苷脂GD2的抗體可以通過抑制巨噬細胞上GD2與Siglec-7的結(jié)合來提高抗腫瘤免疫，從而通過進一步增加吞噬作用來增強CD47阻斷的效果。此外，降低腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中的唾液聚糖密度是一種替代策略。可以開發(fā)新的唾液酸生物合成抑制劑，以改善癌癥免疫治療。在小鼠模型中，使用2-脫氧-D-葡萄糖抑制腫瘤細胞的N-糖基化可增加CAR-T細胞介導(dǎo)的殺傷作用和療效。使用酶降低腫瘤中唾液酸聚糖的密度也被證明可以增強抗腫瘤免疫治療，與抗HER2抗體trastuzumab偶聯(lián)的細菌唾液酸酶，目前正在首次人體臨床試驗。

小結(jié)

癌癥免疫治療的改進需要開發(fā)新的方法。Siglec受體及其與唾液酸聚糖配體的相互作用是改善癌癥免疫治療的一個潛在的新型免疫檢查點。在過去的幾年里，已經(jīng)進行了一些臨床前和臨床研究，支持了針對Siglec受體的藥物開發(fā)。以唾液酸聚糖-Siglec軸為靶點的癌癥免疫治療顯示出良好的潛力。

參考文獻：

1.Siglecreceptors as new immune checkpoints in cancer. Mol Aspects Med.2022 Aug7;101112.

       原文標題 : 腫瘤免疫中的Siglec受體及其靶向治療