前言

人類基因組的破譯加上生物技術(shù)的進(jìn)步,特別是單克隆抗體(mAbs)的里程碑式發(fā)現(xiàn),使得生物治療極大地改善了病人的生存時間和生存狀態(tài)。目前,已經(jīng)有超過300種生物療法獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),其中許多被批準(zhǔn)用于治療免疫和炎癥性疾病。

這些新藥在帶給人類巨大利益的同時,也讓我們已經(jīng)學(xué)到了很多東西,從開發(fā)這些藥物的經(jīng)驗中得到反思。這些概念為許多此類疾病的潛在免疫致病機(jī)制提供了重要的見解,并將指導(dǎo)未來的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)工作。

患者和疾病異質(zhì)性

大多數(shù)自身免疫性疾病和炎癥性疾病是由一系列分子病因引起的,符合一組常見癥狀和診斷標(biāo)準(zhǔn)定義的臨床綜合征。在大多數(shù)疾病中,單一療法僅對一部分患者有臨床益處。這類應(yīng)答者可能有共同的疾病病理生理學(xué),而無應(yīng)答者可能有不同的分子致病途徑。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和哮喘是兩種具有分子異質(zhì)性的疾病,這很可能是任何個體化治療未能在所有患者中取得療效的主要原因。

因此,診斷并評估疾病類型是非常必要的,從而可以對不同的病人亞群選擇最合適的治療。相比之下,具有單一顯性疾病效應(yīng)通路的單基因疾病,如cryopyrin相關(guān)周期綜合征(CAPS)的患者更有可能從針對該通路關(guān)鍵節(jié)點的治療中獲益(如阻斷IL-1β)。

因此,成功的藥物開發(fā)不僅需要對人類疾病的基本病理生理學(xué)有詳細(xì)的了解,而且還需要結(jié)合針對性的診斷策略和臨床試驗設(shè)計。

選擇符合生物學(xué)途徑的臨床終點

患者的不同臨床表現(xiàn)也可能存在異質(zhì)性。在銀屑病和相關(guān)的銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)中,靶向IL-23/17通路可顯著改善皮膚表現(xiàn)。這些藥物證明了關(guān)節(jié)炎的臨床改善,而相對于在皮膚中觀察到的獲益程度較低,這意味著影響關(guān)節(jié)炎還同時有其他炎癥途徑的參與。

同樣,IL-5靶向治療對哮喘發(fā)作性加重有顯著緩解,但對改善基線肺功能和癥狀的作用相對較小。因此,不同的病理生理機(jī)制可以驅(qū)動不同的臨床表現(xiàn),而選擇合適的臨床終點是至關(guān)重要的。這種病內(nèi)異質(zhì)性進(jìn)一步表明,在某些疾病中,可能需要聯(lián)合治療才能使特定患者的臨床獲益最大化。

生物標(biāo)志物對藥物開發(fā)的成功至關(guān)重要

一種藥物是否有效取決于它能否在關(guān)鍵試驗中達(dá)到預(yù)先指定的臨床終點。為了提高成功的可能性,生物標(biāo)志物有助于在藥物開發(fā)過程中最大限度地提高臨床效益和成功的可能性。

預(yù)后生物標(biāo)志物識別的患者亞群具有不同的臨床進(jìn)程,預(yù)測性生物標(biāo)志物可用于在治療前確定更可能從治療中獲益的患者,藥效生物標(biāo)志物報告了藥物與靶點結(jié)合的能力,提供了有關(guān)藥物劑量和時間的重要信息。在藥物開發(fā)中使用預(yù)測性、預(yù)后性和藥效生物標(biāo)志物可以緩解患者異質(zhì)性的問題,豐富臨床結(jié)果的測量方法,并確定是否實現(xiàn)了足夠的靶向抑制。

遺傳缺陷作為臨床療效或安全性預(yù)測因子的局限性

單核苷酸多態(tài)性(SNPs)以及由遺傳改變或人為導(dǎo)致獲得或喪失功能(部分或完全)的等位基因,由此產(chǎn)生的表型分析提供了對基因功能的重要見解。然而,利用其指導(dǎo)藥物開發(fā)在疾病適應(yīng)癥或安全問題上存在局限性,其中包括:

1． 疾病的發(fā)病機(jī)制在疾病的起始期和效應(yīng)期存在差異。由于大多數(shù)臨床試驗都涉及有癥狀的患者,如果其致病機(jī)制不同,干擾疾病發(fā)生途徑的療法在效應(yīng)期不太可能有效。

2． 在評估潛在的安全問題時,基因缺陷生物(包括人類)對感染性挑戰(zhàn)表現(xiàn)出明顯的敏感性。然而,在成年期出現(xiàn)疾病的患者由于在治療干預(yù)前發(fā)生的環(huán)境和感染暴露或免疫接種而受益于現(xiàn)有的免疫力。因此,對于基因受損的人類或小鼠,抑制TNF-α、IL-6或IL-12/23的療法比預(yù)測的要安全得多。

3． 通常用于臨床前研究的在無特定病原體(SPF)條件下飼養(yǎng)的動物,他們的免疫系統(tǒng)更像新生兒,而不是有抗原經(jīng)驗的成年患者,因此,在現(xiàn)實環(huán)境中可能錯誤地預(yù)測治療干預(yù)對成人機(jī)體的生物學(xué)后果。例如,SPF飼養(yǎng)的小鼠的微生物群不同于生活在自然環(huán)境中的小鼠,而擁有自然微生物群的小鼠比SPF飼養(yǎng)的小鼠更能重現(xiàn)CD28超抗原和抗TNF-α單克隆抗體在人類臨床試驗中觀察到的臨床效果。

4． 最后,使基因完全失活可能是有害的,而半衰期短得多的小分子抑制劑可在不完全抑制的劑量下使用,以最大限度地提高治療指數(shù)(即提供療效的劑量與毒性的比率),如Janus激酶(Jak)抑制劑。

臨床試驗失敗的經(jīng)驗

陰性的臨床試驗結(jié)果并不一定意味著所涉及的生物途徑與疾病無關(guān)。臨床試驗失敗至少有四個主要原因:

1． 藥物設(shè)計:候選藥物的分子特性研究不充分,包括靶向特異性、親和力和效價、引起限制性靶向抑制不良事件的非靶向效應(yīng)、藥物對疾病作用部位(如大腦)的生物分布不良以及藥代動力學(xué)特性差,都可能會導(dǎo)致陰性結(jié)果。敏感的藥效生物標(biāo)志物的嚴(yán)格應(yīng)用通�？梢宰R別這些原因。

2． 研究設(shè)計:未能為研究期間具有足夠疾病活動性或疾病進(jìn)展可能性的研究人群制定適當(dāng)?shù)倪M(jìn)入標(biāo)準(zhǔn),可能會對臨床試驗檢測治療效果的敏感性產(chǎn)生負(fù)面影響。安慰劑組需要接受伴隨性標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC)并保持較高的依從性,如果未能解釋安慰劑組的臨床效果,也將減少衡量療效的治療窗口。最后,將適當(dāng)?shù)呐R床終點與靶向生物途徑相匹配,對于臨床表現(xiàn)異質(zhì)的多因素疾病至關(guān)重要。

3． 患者選擇:如果未能做合適的區(qū)分,疾病異質(zhì)性將稀釋臨床試驗的治療效果。所以利用合適的生物標(biāo)志物作為診斷標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要,在第2階段概念驗證試驗中,需要保證足夠的患者數(shù)量(納入診斷陽性和陰性患者),以便提供適當(dāng)?shù)哪芰?檢測診斷陽性患者亞群的臨床益處,以驗證該診斷。在許多情況下,需要提供一個合適的界限來定義診斷陽性。

4． 靶標(biāo)選擇:一個設(shè)計良好的試驗應(yīng)該能夠排除原因1-3。如果即使是這樣,依然得到負(fù)面的結(jié)果,這可能意味著,盡管臨床前的信息導(dǎo)向該適應(yīng)癥靶點,然而這個治療概念實際上依然是錯誤的。

治療靶點與開發(fā)藥物

下表列出了經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于自身免疫疾病適應(yīng)癥,以及處于關(guān)鍵3期臨床試驗或陽性的2期臨床試驗中的生物療法。

白細(xì)胞介素-1

IL-1α和IL-1β定位于對無菌狀態(tài)下和微生物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的迅速響應(yīng)。當(dāng)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板對組織損傷作出反應(yīng)時,IL-1α作為一種報警素發(fā)揮作用。相反,髓系來源的亞型IL-1β是作為一種非活性蛋白合成的,需要炎癥小體驅(qū)動的蛋白水解過程才能發(fā)揮活性。IL-1α/β屬于較大的IL-1細(xì)胞因子家族,它利用IL-1受體輔蛋白(IL-1RAcP)與IL-1R1亞基配對產(chǎn)生MyD88依賴性信號。IL-1α/β功能也受天然拮抗劑IL-1Ra、sIL-1RAcp和誘餌受體IL-1R2的調(diào)控。IL-1α/β表達(dá)失調(diào)與以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎和器官特異性炎癥為特征的多種全身性自身炎癥性疾病(SAID)有關(guān)。

FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了三種不同性質(zhì)的生物療法,但都是針對IL-1的。Anakinra是一種天然拮抗劑IL-1Ra的改良版本,它同時抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批準(zhǔn)用于治療RA和CAPS,其半衰期短,為5-6小時,因此需要每天皮下注射。Anakinra對痛風(fēng)也有效,尿酸單鈉晶體刺激NLRP3激活和IL-1β產(chǎn)生。Canakinumab是一種IL-1β中和抗體,每4-8周皮下給藥一次,被批準(zhǔn)用于治療全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SJIA)和SAIDs。Rilonacept編碼IL-1R和IL-1AcP的胞外結(jié)構(gòu)域,與IgG的Fc部分相連,優(yōu)先中和IL-1β,批準(zhǔn)用于SAIDs的每周皮下給藥。

白細(xì)胞介素-6

IL-6是gp130細(xì)胞因子家族的一員,是許多穩(wěn)態(tài)和炎癥過程的中心組成部分。IL-6最初被鑒定為促進(jìn)B細(xì)胞分化的T細(xì)胞衍生因子,現(xiàn)在因其在適應(yīng)性免疫中的多效性活性而受到重視。它有助于Th17和T濾泡輔助細(xì)胞(Tfh)的分化,驅(qū)動髓樣細(xì)胞分化,并與Th2細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為促纖維化表型。IL-6在肝臟急性期反應(yīng)中起重要作用,增加包括C反應(yīng)蛋白(CRP)在內(nèi)的炎癥蛋白,增強(qiáng)補(bǔ)體與病原體或死亡細(xì)胞的結(jié)合,對內(nèi)皮細(xì)胞功能和上皮細(xì)胞完整性也有重要影響。

IL-6的廣泛生物活性源于其調(diào)節(jié)多個細(xì)胞靶點的復(fù)雜性質(zhì)。IL-6由多種細(xì)胞合成,并通過三種不同的細(xì)胞表面信號機(jī)制(即經(jīng)典信號、反式信號和反式呈遞)激活靶細(xì)胞,最終產(chǎn)生JAK/STAT信號。

Tocilizumab和sarilumab是FDA批準(zhǔn)的兩種IL-6R阻斷性單抗,許多其他藥物正在臨床開發(fā)中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中重度RA,其中受影響關(guān)節(jié)滑液中IL-6水平升高,血清IL-6水平與疾病活動相關(guān)。這兩種藥物都能改善RA患者的炎癥癥狀并減少影像學(xué)進(jìn)展。

細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)是一種急性全身炎癥性疾病,與許多基于抗體的治療、化療和T細(xì)胞參與的免疫治療(如CAR-T細(xì)胞)以及嚴(yán)重感染相關(guān)。與T細(xì)胞參與療法相關(guān)的CRS被認(rèn)為是由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,進(jìn)而觸發(fā)單核細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和IL-1β。CRS癥狀(例如發(fā)燒和低血壓)的緩解通常在單劑量的Tocilizumab后實現(xiàn)。給藥tocilizumab似乎并不影響T細(xì)胞參與療法的抗腫瘤效果。

腫瘤壞死因子

TNF-α主要由免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,并通過促炎信號和細(xì)菌產(chǎn)物顯著上調(diào);TNF-β(LTα)主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α以三聚體膜結(jié)合形式(mTNF)表達(dá)并經(jīng)歷蛋白水解裂解產(chǎn)生可溶性三聚體sTNF。TNFR1廣泛表達(dá),而TNFR2主要表達(dá)于神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。TNF-α具有多效性功能。TNF-α對病原體的最佳防御、淋巴器官的正常發(fā)育以及在神經(jīng)元再髓鞘化、心臟重塑和軟骨再生中的重要修復(fù)作用都是必需的。

目前有五種TNF抑制劑被FDA批準(zhǔn)用于臨床,全部都靶向TNF-α,其中依那西普另外抑制TNF-β。腫瘤壞死因子拮抗劑的分子類型反映了近二十年來生物治療藥物的發(fā)展。依那西普(TNFR2-Fc)是FDA批準(zhǔn)的第一個Fc融合蛋白;infliximab是第一代嵌合單抗;adalimumab是來源于噬菌體展示的人源單抗;golimumab是來源于表達(dá)人IgG的轉(zhuǎn)基因小鼠的人源單抗;certolizumab-pegol是一種從小鼠雜交瘤中分離的人源化Fab片段,經(jīng)聚乙二醇化可延長其體內(nèi)半衰期。

大多數(shù)腫瘤壞死因子拮抗劑顯示出共同的臨床療效。然而,依那西普在克羅恩病(CD)的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗中無效,可能反映了TNF抑制劑治療機(jī)制的差異。除了中和sTNF-α外,抗TNF抗體和certolizumab-pegol(而不是依那西普)可通過結(jié)合mTNF或阻斷抗凋亡信號誘導(dǎo)固有層T細(xì)胞凋亡。此外,抗TNF單抗(而非依那西普或certolizumab-pegol)可通過Fc依賴機(jī)制誘導(dǎo)M2型創(chuàng)傷愈合巨噬細(xì)胞應(yīng)答。因此,TNF拮抗劑之間的機(jī)制差異可能是導(dǎo)致其在CD中不同臨床效果的原因。

CD20

CD20是一種B細(xì)胞標(biāo)志物,其表達(dá)始于早期的前B細(xì)胞,但在向漿細(xì)胞的終末分化過程中丟失。它是一種四肽蛋白,是B細(xì)胞發(fā)揮最佳功能和免疫反應(yīng)所必需的。

Rituximab是一種嵌合單抗,是FDA批準(zhǔn)的第一種治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20單抗�；�于其在腫瘤學(xué)中令人驚訝的良好安全性,研究人員開始探索其在嚴(yán)重自身免疫性疾病患者中的應(yīng)用。Rituximab目前被FDA批準(zhǔn)用于治療多種自身免疫性疾病。由于CD20既不在HSC上表達(dá),也不在終末分化的漿細(xì)胞上表達(dá),因此抗CD20單抗選擇性靶向CD20+B細(xì)胞與先天性B細(xì)胞缺乏具有不同的免疫學(xué)后果。例如,用抗CD20抗體治療后,血清IgG水平?jīng)]有顯著影響,而嚴(yán)重的X連鎖無丙種球蛋白血癥(其中B細(xì)胞不發(fā)育)則觀察到缺乏免疫球蛋白。

最近的一項2期研究使用了obinutuzumab,一種具有增強(qiáng)ADCC和誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡能力的II型抗CD20單抗,已報道狼瘡性腎炎患者的臨床獲益(NCT 02550652)。需要對obinutuzumab進(jìn)行進(jìn)一步的研究,以確認(rèn)額外的B細(xì)胞消耗是否對狼瘡性腎炎有益。

BAFF/APRIL腫瘤壞死因子超家族成員

BAFF和APRIL是TNF配體超家族的兩種II型跨膜蛋白,它們的受體BAFFR、BCMA和TACI在B系細(xì)胞的存活和成熟以及功能中起著重要作用。

血清BAFF和APRIL水平在許多自身免疫性疾病中升高,包括SLE、Sj?gren綜合征和RA。Belimumab是一種人IgG1λ單抗,被批準(zhǔn)用于治療活動性自身抗體陽性的SLE。它抑制sBAFF三聚體,但不與mBAFF或APRIL結(jié)合。在關(guān)鍵的臨床試驗中,與SOC組相比,belimumab在SLE應(yīng)答指數(shù)和健康相關(guān)生活質(zhì)量終點方面有更大的改善。此外,belimumab降低了循環(huán)中原始B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)量;抗dsDNA水平降低,補(bǔ)體水平正�；�。與對循環(huán)記憶B和T細(xì)胞缺乏影響一致,治療一年后,先前存在的抗肺炎、破傷風(fēng)和甲型流感抗體沒有受到影響。

Atacicept是融合TACI胞外區(qū)的Fc融合蛋白,結(jié)合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL異源聚體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中應(yīng)用Atacicept治療后,血清IgM(?70%)、IgG(?30–40%)和IgA(?50–60%)迅速下降,抗雙鏈DNA抗體下降了?40%。終止治療后,抗體和自身抗體水平恢復(fù)到預(yù)處理水平。

整合素家族

整合素通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血管的粘附來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的運輸,并促進(jìn)白細(xì)胞向組織中的外滲。整合素異二聚體由18個α亞單位和8個β亞單位之間的配對組成,形成24種不同的受體復(fù)合物,它們在表達(dá)模式、配體特異性和功能上存在差異。

在MS中,α4β1(CD49d/CD29,VLA4)在T和B細(xì)胞上表達(dá),并通過VCAM1與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合促進(jìn)淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的外滲。在胃腸道中,表達(dá)于T細(xì)胞上的α4β7可與Peyer氏斑高內(nèi)皮小靜脈和固有層小靜脈上的MADCAM-1結(jié)合,促進(jìn)炎癥性腸病(IBD)致病性T細(xì)胞的外滲。

Natalizumab是一種α4阻斷性單抗,被批準(zhǔn)用于治療CD和RMS患者。然而,RMS抑制淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效性的機(jī)制基礎(chǔ)也為進(jìn)展性多灶性白質(zhì)腦病(PML)的罕見病例的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。第二代抗體,包括vedolizumab(對α4β7復(fù)合物有選擇性)和etrolizumab(抗β7),通過針對IBD的腸道特異性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可誘導(dǎo)臨床反應(yīng)和緩解,FDA已批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和CD。除了阻斷α4β7:MADCAM1相互作用外,etrolizumab還干擾E-鈣粘蛋白+腸上皮細(xì)胞對αEβ7+IELs的保留。在一項2期臨床試驗中,與對照組相比,對UC患者使用etrolizumab治療導(dǎo)致臨床病情緩解的可能性更大。由于αEβ7+IELs是UC患者炎癥細(xì)胞因子的重要貢獻(xiàn)者,因此阻斷α4β7和αEβ7整合素可能有額外的臨床益處。

抗αL抗體Efalizumab阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)的αLβ2(LFA1)與ICAM1的相互作用。除了阻斷整合素外,Efalizumab還下調(diào)LFA-1的表達(dá),LFA-1是T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞(APC)形成突觸所必需的。Efalizumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度斑塊型銀屑病。然而,4名使用Efalizumab治療3年以上的患者出現(xiàn)了PML,該藥物已退出市場。

白細(xì)胞介素-12和-23及其下游效應(yīng)物

IL-12和IL-23是兩種密切相關(guān)的APC衍生的異二聚體細(xì)胞因子,分別由p35和p19亞單位組成,它們與一個共同的p40亞單位配對。這兩種細(xì)胞因子,主要的應(yīng)答細(xì)胞是T細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞(ILCs),在不同的細(xì)胞類型中,IL-12上調(diào)Th1主轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)并誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生。以類似的方式,IL-23刺激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)和下游細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表達(dá)。疾病的臨床前模型和全基因組關(guān)聯(lián)研究表明IL-12/23通路參與炎癥性腸病和銀屑病。

設(shè)計用于干擾IL-12/23通路各種成分的多種療法已進(jìn)入臨床。兩種單抗(ustekinumab和briakinumab)靶向p40亞單位,從而中和IL-12和IL-23。最近,效應(yīng)細(xì)胞因子的IL-17家族引起了廣泛關(guān)注,有5種單抗選擇性中和IL-17A;2種單抗中和IL-17A和F;brodalumab靶向IL-17RA,一種IL-17A、B、C、E和F成員的共同受體。然而,雖然IL-17B-E的不同功能已被描述,但這些細(xì)胞因子不受IL-23的調(diào)節(jié),它們在人類疾病中的作用仍未被充分研究。

此外,對阻斷IL-22(fezakinumab)、IFN-γ(fontolizumab)和GM-CSF(namilumab和mavrilimumab)治療的研究將提供進(jìn)一步的見解,盡管它們還處于早期研究。

機(jī)遇與挑戰(zhàn)

在過去的三十多年里,生物療法的進(jìn)展為患者帶來了巨大的益處,并對基礎(chǔ)免疫學(xué)和疾病發(fā)病機(jī)制有了重要的認(rèn)識。這些臨床實驗也揭示了新療法發(fā)展的重大挑戰(zhàn),部分原因是疾病異質(zhì)性和臨床研究設(shè)計,包括患者選擇、終點選擇以及生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和研究。而新藥研發(fā)工作仍有大量未滿足的臨床需求,發(fā)現(xiàn)新靶點和新生物標(biāo)志物的工具和方法不斷涌現(xiàn),其中一些令人興奮的進(jìn)展包括:

1． 基于人類遺傳學(xué)的靶點發(fā)現(xiàn):DNA測序成本的降低使得人類遺傳學(xué)在靶點發(fā)現(xiàn)方面有了新的應(yīng)用,改變疾病嚴(yán)重程度的遺傳因素的修飾篩選可能為治療靶點提供線索。例如,IL-6R被確定為阿爾茨海默病發(fā)病年齡的候選調(diào)節(jié)因子。

2． 新型藥物平臺:盡管迄今為止大多數(shù)生物療法都集中于中和單個靶點,但生物療法的進(jìn)展現(xiàn)在允許在單個分子內(nèi)靶向多種不同的抗原或途徑。隨著基因編輯技術(shù)的出現(xiàn),將功能設(shè)計到人類細(xì)胞中也成為可能。在癌癥中,CAR-T細(xì)胞已顯示出良好的應(yīng)用前景,而在自身免疫中,CAR-Treg細(xì)胞正被用作誘導(dǎo)抗原特異性耐受自身抗原的手段。隨著CRISPR技術(shù)的迅速發(fā)展,細(xì)胞可以被設(shè)計成執(zhí)行多種功能,而這種工作的復(fù)雜程度幾乎沒有理論上的限制。因此,工程細(xì)胞療法具有巨大的前景。

3． 微生物群:在過去的十年里,越來越明顯的是,生活在我們體內(nèi)的微生物在體內(nèi)平衡和疾病中扮演著至關(guān)重要的角色�；颊叩奈⑸�物組可以作為重要的預(yù)后或預(yù)測疾病的生物標(biāo)志物。目前正在進(jìn)行多種針對微生物組的努力,以追求治療效果,這些技術(shù)在粘膜疾病領(lǐng)域具有特別的前景。

4． 了解干預(yù)后的生物反應(yīng):隨著新技術(shù)和技術(shù)平臺敏感性的提高,我們通過DNA、表觀遺傳學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、外顯子體和成像來研究人類生物學(xué)的能力將為人類生物學(xué)和治療干預(yù)后的反應(yīng)提供更多的見解。對應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間的差異進(jìn)行分析可能會揭示更多的靶向途徑。

5． 大數(shù)據(jù)的應(yīng)用:隨著臨床、生物標(biāo)志物和應(yīng)答數(shù)據(jù)的積累和適當(dāng)?shù)淖⑨?將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于這些數(shù)據(jù)集可能會提供新的治療途徑。

理解人類疾病生物學(xué)和開發(fā)新療法的許多挑戰(zhàn)被這些新興的新技術(shù)和見解所平衡。它們的應(yīng)用無疑將增進(jìn)我們對人類疾病的了解,并提高我們?yōu)樯形礉M足的醫(yī)療需求提供臨床益處的能力。

參考文獻(xiàn):

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