阿爾茨海默。捍_定了 75 種遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素以更好地了解病理
如果我們想要提高對阿爾茨海默病的理解和治療,那么識別阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是至關(guān)重要的。
法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院4月4日消息
人類基因組分析的進(jìn)展以及全基因組關(guān)聯(lián)研究現(xiàn)在正在導(dǎo)致該領(lǐng)域的重大進(jìn)展。歐洲、美國和澳大利亞的研究人員已經(jīng)確定了與阿爾茨海默病相關(guān)的 75 個(gè)基因組區(qū)域。其中 42 個(gè)區(qū)域是新發(fā)現(xiàn)的,這意味著它們以前從未與這種疾病有關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》(Nature Genetics)雜志上,帶來了有關(guān)生物學(xué)機(jī)制的新知識,并為治療和診斷開辟了新途徑。
研究于2022年4月4日發(fā)表在《Nature Genetics》(最新影響因子:38.330)雜志上
阿爾茨海默病是最常見的失智癥,法國約有 120 萬人受其影響。這種復(fù)雜的、多因素的疾病通常在 65 歲以后發(fā)生,有很強(qiáng)的遺傳成分。大多數(shù)病例被認(rèn)為是由不同的遺傳易感性因素與環(huán)境因素相互作用造成的。
盡管我們對這種疾病的認(rèn)識在不斷提高,但目前還無法治愈。現(xiàn)有的藥物主要用于減緩認(rèn)知能力下降和減少某些行為障礙。為了更好地理解疾病的起源,研究的主要挑戰(zhàn)之一是通過識別起作用的病理生理過程來更好地表征其遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素,從而提出新的治療靶點(diǎn)。
作為一項(xiàng)國際合作的一部分,來自法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院(Inserm)、里爾巴斯德研究所(Institute Pasteur De Lille)、里爾大學(xué)醫(yī)院(Lille University Hospita)和里爾大學(xué)(Université de Lille)的研究人員,在 Inserm 研究主任 Jean-Charles Lambert 的協(xié)調(diào)下,對迄今為止建立的最大的阿爾茨海默病患者群體進(jìn)行了一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)。
法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院研究主任Jean-Charles Lambert 教授
受基因組分析進(jìn)展的鼓舞,這些研究包括分析數(shù)萬或數(shù)十萬人的整個(gè)基因組,無論健康或患病,目的是確定與該疾病特定方面相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。
通過這種方法,科學(xué)家們能夠識別出與阿爾茨海默病相關(guān)的 75 個(gè)基因組區(qū)域(位點(diǎn)),其中 42 個(gè)區(qū)域以前從未與這種疾病有關(guān)。Lambert 解釋說:“在這一重大發(fā)現(xiàn)之后,我們對這些區(qū)域進(jìn)行了描述,以便賦予它們與我們的臨床和生物學(xué)知識相關(guān)的意義,從而更好地理解細(xì)胞機(jī)制和發(fā)揮作用的病理過程!
突出病理現(xiàn)象
在阿爾茨海默病中,已經(jīng)有兩種大腦病理現(xiàn)象被證實(shí):即 β-淀粉樣肽的積累和聚集在神經(jīng)元中的過度磷酸化的 Tau 蛋白。
在這里,科學(xué)家們證實(shí)了這些病理過程的重要性。他們對不同基因組區(qū)域的分析證實(shí),其中一些區(qū)域與淀粉樣肽的產(chǎn)生和 Tau 蛋白的功能有關(guān)。
此外,這些分析還揭示了先天免疫功能障礙和小膠質(zhì)細(xì)胞(存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞,通過清除有毒物質(zhì)發(fā)揮“垃圾收集器”的作用)在阿爾茨海默病中起作用。
最后,本研究首次表明腫瘤壞死因子α (TNF-α)依賴的信號通路參與了疾病。
這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)并增加了我們對疾病病理過程的認(rèn)識,并為治療研究開辟了新的途徑。例如,他們證實(shí)了以下的效用:針對淀粉樣蛋白前體的治療的臨床試驗(yàn)的進(jìn)行,幾年前開始的小膠質(zhì)細(xì)胞研究的繼續(xù),以及靶向 TNF-α 信號通路。
風(fēng)險(xiǎn)評分
根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn),研究人員還設(shè)計(jì)了一個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分,以便更好地評估哪些認(rèn)知障礙患者會在其臨床表現(xiàn)后的三年內(nèi)繼續(xù)發(fā)展為阿爾茨海默病!半m然這個(gè)工具目前根本不打算用于臨床實(shí)踐,但在建立治療試驗(yàn)以便根據(jù)參與者的風(fēng)險(xiǎn)對參與者進(jìn)行分類并改進(jìn)對正在測試的藥物的評估時(shí),它可能非常有用,” Lambert 解釋道。
為了驗(yàn)證和擴(kuò)展他們的發(fā)現(xiàn),該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在希望在更廣泛的群體中繼續(xù)研究。除了對阿爾茨海默病遺傳因素的詳盡描述之外,該團(tuán)隊(duì)還在開發(fā)多種細(xì)胞和分子生物學(xué)方法,以確定它們在其發(fā)展中的作用。
此外,由于基因研究主要是在高加索人群體中進(jìn)行的,未來的考慮之一是在其他群體中進(jìn)行同樣類型的研究,以確定不同群體的風(fēng)險(xiǎn)因素是否相同,這將加強(qiáng)它們在病理生理過程中的重要性。
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