好好做藥，它仍擁有無(wú)限可能……

4月22日，隨著恒瑞醫(yī)藥2021年年報(bào)公布，業(yè)內(nèi)備受關(guān)注的國(guó)產(chǎn)四大PD—1之爭(zhēng)短暫告一段落。

恒瑞醫(yī)藥延續(xù)去年風(fēng)格，并未直接公布數(shù)據(jù)。億歐大健康依據(jù)卡瑞利珠單抗（200mg）醫(yī)保價(jià)格2928元／瓶、141．43萬(wàn)瓶的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)測(cè)算，2021年卡瑞利珠單抗銷(xiāo)售額約為41．41億元。收入雖同比小幅下降，依舊穩(wěn)坐國(guó)產(chǎn)PD—1第一寶座。

信達(dá)生物的信迪利單抗憑借最先進(jìn)醫(yī)保優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)也非常亮眼，銷(xiāo)售收入及銷(xiāo)量均保持強(qiáng)勁增長(zhǎng)，去年收入約為28億元。但出海折戟，也讓信迪利單抗的海外銷(xiāo)售之路增加了許多不確定性。

受益于醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍擴(kuò)大帶來(lái)的新增患者需求、銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)擴(kuò)增以及藥品進(jìn)院數(shù)量增加，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗亦保持增長(zhǎng)趨勢(shì)。2021年替雷利珠單抗銷(xiāo)售額約為16．5億元，相比2020的銷(xiāo)售收入，同比增幅超40％。

最令人意外的莫過(guò)于君實(shí)生物。特瑞普利單抗作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)上市的PD—1，理應(yīng)享有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，卻在銷(xiāo)售收入上節(jié)節(jié)敗退。2021年君實(shí)生物PD－1收入銳減59％，僅為4．1億元，呈斷崖式下跌。要知道，康方生物／正大天晴的派安普利單抗于2021年8月5日獲批上市，上市僅3個(gè)月就賣(mài)了2．12億元。后來(lái)者氣勢(shì)洶洶，君實(shí)生物國(guó)產(chǎn)PD—1第一梯隊(duì)的位置岌岌可危。

隨著業(yè)績(jī)陸續(xù)公布，不難看出券商們預(yù)測(cè)的千億市場(chǎng)在醫(yī)保國(guó)談的“砍刀”之下，已然縮水至百億。PD－1曾是被寄予厚望的明星靶點(diǎn)，如今儼然成了創(chuàng)新藥的“練兵場(chǎng)”。安信證券研究報(bào)告指出，預(yù)計(jì)至2022年底，將陸續(xù)有16款PD－1／PD－L1單抗在國(guó)內(nèi)上市，競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)白熱化。

從2021年國(guó)產(chǎn)PD－1四大天王的成績(jī)單中，能給創(chuàng)新藥企什么啟發(fā)？PD－1們出海之戰(zhàn)進(jìn)展如何？

適應(yīng)證之爭(zhēng)

適應(yīng)證一直是PD－1的命門(mén)，業(yè)內(nèi)素來(lái)有“得大適應(yīng)證者得天下”的論斷。

據(jù)西南證券測(cè)算，國(guó)內(nèi)PD－1單抗總體市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到305億元。其中非鱗非小細(xì)胞肺癌、胃癌（her2陰性） 、肝癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌合計(jì)市占率超過(guò)70％。因此藥企想要在PD－1單抗百億市場(chǎng)中分一杯羹，大適應(yīng)證的布局必不可少。

恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗銷(xiāo)售額遙遙領(lǐng)先，其一就是適應(yīng)證廣泛且涵蓋大適應(yīng)證。

隨著注射用治療二線(xiàn)及以上鼻咽癌、一線(xiàn)鼻咽癌、一線(xiàn)鱗狀非小細(xì)胞肺癌、一線(xiàn)鱗狀食管鱗癌的4個(gè)新適應(yīng)證相繼獲批，卡瑞利珠單抗獲批適應(yīng)證總數(shù)達(dá)8個(gè)，是目前獲批適應(yīng)證最多的國(guó)產(chǎn)PD－1。但其在2021年醫(yī)保談判中，表現(xiàn)略遜一籌，新增的鼻咽癌兩項(xiàng)適應(yīng)證并未成功納入醫(yī)保目錄，有被其他對(duì)手超越的風(fēng)險(xiǎn)。

縱覽四大國(guó)產(chǎn)PD－1醫(yī)保目錄內(nèi)適應(yīng)證，不難發(fā)現(xiàn)肝癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌等大癌種，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)均有布局。除了發(fā)力大癌種，在2021年底的醫(yī)保談判中，各家更是鉚足了勁兒擴(kuò)充醫(yī)保目錄內(nèi)適應(yīng)證。

百濟(jì)神州的替雷利珠單抗與信達(dá)的信迪利單抗分別攜三項(xiàng)新適應(yīng)證華麗亮相2021年醫(yī)保目錄，君實(shí)生物的特瑞普利單抗也不甘人后，新增“三線(xiàn)鼻咽癌＋二線(xiàn)尿路上皮癌”2項(xiàng)適應(yīng)證。

事實(shí)上，在適應(yīng)證的選擇上，也極為考驗(yàn)藥企決策層的智慧。選擇大適應(yīng)證，市場(chǎng)前景雖好，但免不了在紅海市場(chǎng)“貼身肉搏”。選擇小的適應(yīng)癥，可以短暫回避與大品種的正面交鋒，快速開(kāi)啟上市通道。但適用人群較窄，不可避免的影響藥企收入。

去年銷(xiāo)售收入嚴(yán)重掉隊(duì)的君實(shí)，正是吃了“小適應(yīng)證”的虧。2018年12月，君實(shí)拿下首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD－1單抗（特瑞普利單抗）上市名額，獲批用于晚期黑色素瘤治療。在當(dāng)時(shí)，這一策略被理解為“從小適應(yīng)癥切入，再轉(zhuǎn)向大適應(yīng)證，避開(kāi)主流大品種市場(chǎng)的正面交鋒”。

黑色素瘤在中國(guó)并不是一個(gè)高發(fā)癌種，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院斯璐教授曾公開(kāi)指出，我國(guó)黑色素瘤發(fā)病率僅為0．8／10萬(wàn)，低于淺色族群人。瞄準(zhǔn)小適應(yīng)證之后，特瑞普利單抗因降價(jià)幅度較少，遺憾錯(cuò)過(guò)2019年底的國(guó)家醫(yī)保目錄談判的“順風(fēng)車(chē)”。而信迪利單抗降幅超60％，拿到了醫(yī)保目錄的門(mén)票，信達(dá)生物也成為當(dāng)年P(guān)D－1中唯一中選企業(yè)。

遺憾錯(cuò)失一年機(jī)會(huì)之后，即使君實(shí)以超60％降幅的行動(dòng)將特瑞普利單抗送入2020年醫(yī)保目錄，但僅有黑色素瘤這一小適應(yīng)證導(dǎo)致其2021年并未出現(xiàn)“以?xún)r(jià)換量”的效果。要知道，在晚期腫瘤治療領(lǐng)域，醫(yī)生對(duì)于超適應(yīng)證用藥仍有諸多顧慮。大而全的適應(yīng)證或是助推PD－1成為現(xiàn)金奶牛的重要因素。

不過(guò)，隨著三線(xiàn)及以后鼻咽癌、二線(xiàn)及以后尿路上皮癌適應(yīng)癥納入到醫(yī)保支付范圍之內(nèi)，君實(shí)生物的特瑞普利單抗銷(xiāo)售或?qū)⒒嘏��?/p>

商業(yè)化之路動(dòng)蕩迭起

就算PD－1適應(yīng)證多、產(chǎn)品好、最終還要看能不能“賣(mài)得好”。

對(duì)于國(guó)產(chǎn)PD－1四小龍商業(yè)化而言，2021年無(wú)疑是個(gè)多事之秋：進(jìn)醫(yī)保存在諸多意外、團(tuán)隊(duì)商業(yè)化負(fù)責(zé)人幾經(jīng)變動(dòng)、裁員等問(wèn)題，限制了商業(yè)化發(fā)揮。

即便銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)強(qiáng)如恒瑞，卡瑞利珠單抗銷(xiāo)售收入依然同比下降。在2021年報(bào)中，恒瑞坦言“國(guó)家醫(yī)保談判產(chǎn)品價(jià)格降幅較大，例如主要產(chǎn)品卡瑞利珠單抗價(jià)格降幅達(dá) 85％。”自2021年3月1日起，卡瑞利珠單抗執(zhí)行2020版國(guó)家醫(yī)保目錄價(jià)格，加上產(chǎn)品進(jìn)院難、各地醫(yī)保執(zhí)行時(shí)間不一等諸多情況，造成其銷(xiāo)售量上漲，收入?yún)s同比下降。

君實(shí)生物的特瑞普利單抗則以近乎腰斬的收入，再現(xiàn)PD—1賽道的激烈戰(zhàn)況。其全年銷(xiāo)售收入僅為4．12 億元，這一數(shù)字僅相當(dāng)于后來(lái)者康方生物／正大天晴的派安普利單抗賣(mài)6個(gè)月的收入。

“君實(shí)面臨最大的挑戰(zhàn)，還是商業(yè)化體系的建設(shè)�！倍�事長(zhǎng)熊俊在2021年報(bào)溝通會(huì)上的話(huà)更是印證了其PD－1的銷(xiāo)售短板。無(wú)論是為特瑞普利單抗設(shè)立首席商務(wù)官，還是與阿斯利康牽手推廣，最終結(jié)果都不盡如人意。

從2018年10月開(kāi)始，君實(shí)生物先后挖來(lái)韓凈、段鑫、錢(qián)巍三人，任職首席商務(wù)官，負(fù)責(zé)PD—1的商業(yè)化。三人均有多年的跨國(guó)藥企銷(xiāo)售經(jīng)驗(yàn)，然而鐵打的PD—1，流水的首席商務(wù)官，錢(qián)巍更是履職不足5個(gè)月便離職，于2022年2月重新回到老東家羅氏制藥的懷抱。

于外，與阿斯利康短暫牽手，效果甚微。頻繁的團(tuán)隊(duì)更迭、橫生波折的外界合作讓外界對(duì)特瑞普利單抗的商業(yè)化多了幾分審視。以上種種，在年度報(bào)表匯成一句“2021 年亦是公司商業(yè)化團(tuán)隊(duì)較為動(dòng)蕩的一年�！�

國(guó)內(nèi)PD－1競(jìng)爭(zhēng)日趨白熱化，某種程度上而言，擁有一支懂進(jìn)院、學(xué)術(shù)營(yíng)銷(xiāo)、醫(yī)保談判的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)至關(guān)重要。從銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)來(lái)看，截至2021年底，君實(shí)擁有銷(xiāo)售人員846人，遠(yuǎn)低于恒瑞的“萬(wàn)人軍”與信達(dá)生物、百濟(jì)神州的“千人團(tuán)”。

實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售量與收入雙增長(zhǎng)的信達(dá)生物，正是在銷(xiāo)售人員與渠道上發(fā)力。至2021年底，信達(dá)共有銷(xiāo)售及市場(chǎng)推廣2768名，占公司總?cè)藬?shù)的一半，商業(yè)化渠道覆蓋范圍已拓展至320多個(gè)城市的約5100家醫(yī)院及1100間DTP藥房。建立自己的“銷(xiāo)售鐵軍”，或成為PD－1的制勝之道之一。

出海速度PK：誰(shuí)能奪得首張F(tuán)DA門(mén)票？

從誕生之初，PD—1們就已布局國(guó)內(nèi)、與海外兩個(gè)市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模日漸萎縮，而在布局已久的海外市場(chǎng)，PD—1們或?qū)⒂瓉?lái)自己的“甜蜜期”。

FDA曾公開(kāi)表示，除了信迪利單抗，當(dāng)前至少有25個(gè)主要基于中國(guó)臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)的腫瘤開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，申請(qǐng)計(jì)劃提交、或正在進(jìn)行FDA審查。藥物出海已蔚然成風(fēng)。

由于國(guó)內(nèi)藥企缺乏在國(guó)外注冊(cè)上市以及商業(yè)化的經(jīng)驗(yàn)，往往選擇與跨國(guó)藥企牽手以求更好推進(jìn)全球市場(chǎng)，諸如禮來(lái)和信達(dá)合作推進(jìn)PD—1、君實(shí)生物與 Coherus BioSciences、百濟(jì)神州與諾華等。將海外市場(chǎng)商業(yè)化權(quán)益出售給更熟悉準(zhǔn)入規(guī)則、銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)成熟的跨國(guó)藥企，似乎成為國(guó)產(chǎn)PD－1的最優(yōu)解。

先行者信達(dá)生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州、康方生物等已相繼向FDA提交了PD－1抗體藥物的BLA（生物制品執(zhí)照申請(qǐng)），也將于今年陸續(xù)等待FDA的“審判”。

2月11日，在中國(guó)醫(yī)藥人員的“不眠夜”，ODAC最終以14：1的投票結(jié)果建議拒絕批準(zhǔn)信迪利單抗，F(xiàn)DA也于3月正式拒絕信達(dá)生物的BLA。

在這場(chǎng)被稱(chēng)為“出海教科書(shū)”的會(huì)議中，專(zhuān)家組認(rèn)為ORIENT－11是單一中國(guó)人群臨床研究得到的數(shù)據(jù)，不符合國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的要求，也不適用于美國(guó)患者人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐。他們建議信迪利單抗應(yīng)當(dāng)以總生存期（OS）為臨床終點(diǎn)，且應(yīng)該把已批準(zhǔn)的PD－1療法作為對(duì)照組進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)。

從這場(chǎng)會(huì)議中，不難看出FDA正在收緊對(duì)國(guó)產(chǎn)PD－1們的審批標(biāo)準(zhǔn)。信迪利單抗之后，國(guó)產(chǎn)PD—1的后浪們能否成功拿到FDA的門(mén)票？君實(shí)生物的特瑞普利單抗將于本月揭曉謎底。

在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，特瑞普利單抗成功的概率極高。首先，其鼻咽癌適應(yīng)證已獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，為美國(guó)市場(chǎng)提供了未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求。其次，君實(shí)生物鼻咽癌一線(xiàn)3期臨床試驗(yàn)為國(guó)際多中心研究，符合FDA要求。

“目前為止，特瑞普利單抗出海沒(méi)有產(chǎn)生意料外問(wèn)題，反饋正向�！�2021年君實(shí)生物年報(bào)交流會(huì)紀(jì)要透露到，該P(yáng)D—1遠(yuǎn)程生產(chǎn)、GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）核查已圓滿(mǎn)完成。

如果獲批，特瑞普利單抗將有望在美國(guó)實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售，也將逐步打開(kāi)全球市場(chǎng)銷(xiāo)售的大門(mén)，扭轉(zhuǎn)往日頹勢(shì)。值得一提的是，手握多項(xiàng)FDA認(rèn)定的特瑞普利單抗，或成為第一個(gè)在美國(guó)上市的國(guó)產(chǎn) PD－1 產(chǎn)品。

與特瑞普利單抗共同瞄準(zhǔn)鼻咽癌的派安普利單抗，亦在今年上半年闖關(guān)FDA，其申請(qǐng)適應(yīng)證為三線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。由于FDA暫時(shí)沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇，所以康方生物的派安普利單抗已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認(rèn)定和快速審批通道資格。不過(guò)，勝負(fù)仍未可知。

“燒錢(qián)小能手”百濟(jì)神州有成功出海經(jīng)驗(yàn)加持，替雷利珠單抗成功出海概率極高。

2021年9月，F(xiàn)DA受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請(qǐng)，用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者。此項(xiàng)上市申請(qǐng)是基于一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性、多中心的全球3期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)主要終點(diǎn)是意向性治療人群的總生存期（OS），共有512例來(lái)自亞洲、歐洲和北美的11個(gè)國(guó)家或地區(qū)的患者入組試驗(yàn)。

從試驗(yàn)主要終點(diǎn)及患者人群多樣性來(lái)看，替雷利珠單抗似乎初步滿(mǎn)足FDA要求。據(jù)美國(guó)《處方藥使用者付費(fèi)法案》，7月12日，替雷利珠單抗上市申請(qǐng)將由FDA一錘落定。

國(guó)產(chǎn)PD—1們征戰(zhàn)海外市場(chǎng)，正以燎原之勢(shì)重塑行業(yè)態(tài)勢(shì)。在過(guò)往的2021年，重金押注PD—1的企業(yè)們，有人賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)，有人于迷霧、困頓中，尋得方向。結(jié)局未定，PD—1作為百年難得一遇的明星靶點(diǎn)，雖遭遇殘酷的紅海競(jìng)爭(zhēng)，但其用亮眼的收入來(lái)證明——好好做藥，它仍擁有無(wú)限可能……

本文來(lái)源于億歐網(wǎng)，原創(chuàng)文章，作者：肖傘傘。作者：肖傘傘      

       原文標(biāo)題 : 2021國(guó)產(chǎn)PD-1揭榜：鐵打的恒瑞，失速的君實(shí)