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侃透公司專利事兒

人造血聽說過沒？

最近，這玩意市場炒的很火。

國家藥監(jiān)局表示，開發(fā)安全有效的血液替代品對于血液短缺情況下的緊急治療有重要意義，如在申報時經評估符合下述程序及標準要求，可適用相應加快通道。

通俗點說，監(jiān)管層覺得，為支持以臨床價值為導向的藥物創(chuàng)新要支持，比如人造血之類的產品，監(jiān)管層會縮短審評審批流程，鼓勵新藥快速上市。

企業(yè)IPO 要走流程，過證監(jiān)會的坎兒。

新藥上市同樣要走藥監(jiān)局的流程。

這人造血概念，算是掛在藥監(jiān)局的快速通道上了。

01人造血科普

人造血之所以出現，自然是因為人類天然血庫不夠用，且日常依賴公民獻血，流程麻煩、配型不符、風險也多。

所以醫(yī)學界就有種聲音，是否能造出人工血液來替代人類自身血液。

最早美國科學家發(fā)現，含氧能力高的氟碳化合物溶液可以替代血液，老鼠掉進去，不會缺氧淹死。

但這種氟碳化合物顆粒太大，注入體內后排不出體外，倘若在器官里沉積下來，便要慢性中毒。

之后美國人又找到了另一種氟碳化合物，叫全氟萘烷，顆粒比較小，可以從尿道和汗腺排出，但又有個大毛病，會在微血管里凝集成簇，堵塞血管，產生血瘀，還是不行。

在接近成功的前夕，美國人功虧一簣，沒有取得發(fā)明權。

這個時候，日本科學家接過美國人的班，猛攻人造血的難關。他們發(fā)現這種全氟萘烷的溶液里加進少量的全氟三丙胺再經人工乳化，即可以得到不會密集的氟碳化合物乳劑，好象牛奶一般的乳白色懸浮液。

由于顆粒小到十分之一微米以內，不但從尿道、汗腺可以排出，連肺泡里也可以呼出，把這種人造血液注入動物（老鼠、家兔、狗和猴子）體內做了大量的實驗，證明效果良好，部分代血，可于四周后基本排凈，八周后幾乎沒有殘存，而真血又新生出來頂替了人造血，動物活得很健康。

這種人造血液，后來由日本綠十字制藥公司試生產，其中又在全氟萘烷氟碳化合物的基礎上，加進了許多人體所必需的物質，制成白色乳劑，定名為“氟溶膠乳劑DA”，（Fluosol—DA）。

之后，幾十年的發(fā)展，各種流派的造血路數層出不窮！

有研究血紅蛋白替代品，有研究六氟化硫的聚四氟乙烯類型的人工合成液體的，有研究干細胞制造的人造血液，還有研究由水、無機鹽以及一種深海昆蟲體內提取的蚯蚓血紅蛋白合成材料的......

最接近成功的是日本。

2019年，日本研究人員研制出了一種功能更豐富的人造血液。其“血漿”由一個個直徑約為250納米的脂質體囊泡組成，脂質體與細胞膜的成分類似，更容易被細胞吸收。

脂質體囊泡中包裹著人造血小板和人造紅細胞，除了能運輸氧氣和二氧化碳外，還有凝血功能。

科學家們在10只兔子身上進行了測試，兔子沒有出現嚴重的不良反應，并且其中的6只成功存活，這一比例與大出血后接受真正血液輸血的兔子的存活率相似。這款人造血同樣沒有血型限制，且保質期高達一年，當屬目前最有潛力替代天然血液的人造血了。

02中國人造血的進程

中國在這方面，進展落后于歐美、日本。

但也有所斬獲。

去年，曾有新聞披露，西北大學國家微檢測工程技術研究中心稱，由該中心和西安血氧生物技術有限公司血氧液研發(fā)團隊歷時20年研發(fā)的“人造萬用血”已完成大鼠、犬和猴等全部動物實驗，并通過國家權威新藥安全性評價機構的評估：無臨床意義的副反應，支持進入I期臨床研究。

他家的技術思路是以動物血紅蛋白為原料制備的國家Ⅰ類生物創(chuàng)新藥。

自2001年開始，該研究團隊聯合國內優(yōu)勢科研力量開展技術攻關，相繼攻克了國際上同類產品存在的如何有效釋氧、引起血管收縮及炎癥反應等技術瓶頸。

建成了國內唯一的中試生產線，建立了穩(wěn)定、可控和完整的生產工藝及質量控制體系

該團隊目前擁有包括血紅蛋白純化、病毒滅活、聚合技術、還原技術、貯存技術等國家發(fā)明專利17項，擁有完全自主知識產權。

據說，該“人造萬能血”具有無需配型、適合任何血型、隨需隨用、無病毒感染風險、可大規(guī)模制備、保存期長等特點。

03距離臨床應用還用多久？

目前，有如此多好處的人造血距離臨床廣泛應用，還有一條漫長的路要走。

專家曾公開坦言，人造血要想應用于臨床，必須滿足3個重要的條件。

最首要的就是安全性。目前很多人造血研究還都只停留在動物實驗階段，并沒有真正進入到臨床試驗。走得最快的日本也才剛開始申請進行臨床試驗。

第二就是要實現量產。以日本團隊進行的多能干細胞制備血小板為例，整個過程需要26天，難以解決臨床緊急用血需求。而且臨床輸血需要達到一定的量才有效，目前實驗室生產人造血的能力相當于家庭作坊水平，距離工廠大規(guī)模生產還有很長一段距離。

第三就是要降低成本。目前以多能干細胞制備的血小板其成本遠高于捐獻血小板，甚至比捐獻血小板成本高上萬倍。

總的來說，人類全血是非常復雜的，人造全血幾乎是不可能的。目前研究的人造血都是人造了血液中的某些成分，比較常見的是人造紅細胞和血小板。

當下，培養(yǎng)人造血液的方法很多。

總體來說，分成三類：

（1）人工合成的血紅蛋白；

（2）用天然血紅蛋白制成的人工紅血球；

（3）人工合成具有攜氧功能的氟碳化合物。氟碳代血液是由全氟化合物組成的膠體超微乳劑，具有良好的攜氧能力，在一定濃度和氧分壓條件下，其氧溶解度為水的20倍，比血液高2倍。作為人工血應用較好的氟碳化合物有全氟正丁基呋喃、全氟三丁胺、氟列昂E4、全氟萘烷、全氟甲基萘烷，全氟三丙胺等。

04從專利維度看人造血

此前，西北大學國家微檢測工程技術研究中心和西安血氧生物技術有限公司合力研發(fā)人造血說，取得了巨大突破。

那么，有專利體現嗎？

專門查了查西北大學國家微檢測工程技術研究中心，旗下并無專利，不清楚專利權人是否歸屬于西北大學。

至于西安血氧生物技術有限公司，有中國專利21件，比較具有代表性的專利，一種血液代用品及其制備方法 （CN 114303453 B ），2003年申請的，授權公告日為2009．07．01 ，解密公告日為2022．04．08。

從時間看，這專利已快進入公共領域了。

從整個國內專利申請量看，在德高行全球專利數據庫中，檢索人造血、干細胞造血、合成血紅蛋白、人工紅血球等，國內僅559件專利。

專利申請人排名如下：

日系公司占了大頭，在血液制品、尤其是在人造血這塊，日本公司一直走在前列。

05血氧生物的人造血代表專利

一種血液代用品及其制備方法 （CN 114303453 B）專利技術背景介紹：

血紅蛋白聚合體是將血紅蛋白通過交聯反應交聯而成的多聚體，交聯劑的選擇是關鍵。

戊二醛是當今雙相同功能基醛類交聯劑中最常用的一種，其交聯反應條件溫和，速度 較快，由其交聯形成的含有多胺基的大分子，例如蛋白質分子的偶聯／聚合體一般十分穩(wěn)定。

從戊二醛簡單的分子結構來看，人們很自然地會認為它引起的交聯反應機制不會復雜。

但是，由于戊二醛商品大都以水溶液存在，戊二醛的活潑性使其在水溶液中易引起分子間的聚合反應，這些反應可因水溶液的pH不同而異。從而，在不同pH的水溶液中，戊二醛可通過不同反應機制形成不同大小、不同種類的自身聚合物。這些聚合物中，有的具有新的不同于醛基的可供交聯反應的基團，使交聯反應通過新的途徑進行，有的聚合物分子中含有兩個以上的醛基，使得每一個分子可以多價與被交聯分子結合由多個不穩(wěn)定交聯鍵形成的 交聯體具有十分穩(wěn)定的特性。

另外，有的戊二醛多聚物的活性基團進行了化學修飾，降低了 其反應活性。例如，在酸性水溶液中，戊二醛分子的一個醛基水化，形成Gemdiol，其中的一個羥基與同一分子中的另一醛基進行加成脫水反應形成環(huán)狀半縮醛。后者經分子間脫水形成多聚體。在堿性水溶液中，戊二醛分子間可發(fā)生醇醛縮合反應，生成含α、β不飽和雙鍵的戊二醛多聚體。

由上述可以看出，戊二醛水溶液實際上是含有戊二醛單體以及多種結構的分子大小不同的戊二醛多聚體的混合物。由于戊二醛溶液中戊二醛單體和其各種聚合體的含量往往不確定，而且還會受所處條件的不同而改變。因此，戊二醛法引起的分子交聯反應往往不易重復。

另外，戊二醛法對靶分子的選擇性差，加之其活性成分的組份不確定，使戊二醛法聚合血紅蛋白時很難通過控制反應物濃度、反應溫度和時間等來實現對血紅蛋白聚合反應的程度進行有效地控制。

本發(fā)明的目的在于解決上述存在問題，提供血液代用品血紅蛋白聚合體系列產品及其制備方法。

本發(fā)明的血液代用品的優(yōu)點是：

其應用不受個體血型限制，無病原體污染，可長期保存（一年以上）。其不僅具有擴充血容量的作用，還具有與紅細胞相似的運載氧氣和二氧化碳的功能，可用于治療貧血和各種程度的內外科失血，尤其是戰(zhàn)時和大范圍的意外傷情。

該血液代用品可在體內降解，不存在體內長期滯留問題。另外小分子量的代用品還具有輸 血所不具備的抗感染性休克的獨特功能。本發(fā)明的制備方法解決了戊二醛聚合血紅蛋白反 應易形成凝膠態(tài)，妨礙反應進行的技術難題，能夠有效地控制聚合反應的速度，從而最終控制聚合體的大小范圍，提高有效產物得率，明顯降低生產成本。

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       原文標題 : 人造血技術日本獨占鰲頭，中國進度幾何？專利看各國公司底蘊！