看似藝術(shù)的是血管圖像：左圖下面有一個(gè)類似花朵的淀粉樣斑塊（紅黃色），左圖上方和右上方是帶有火焰狀淀粉樣原纖維的血管橫截面。右圖中，可以看到含有淀粉樣蛋白和麥丁沉積物的藍(lán)色血管 － 顏色為紫色和綠色。圖片經(jīng)后期著色處理。圖片來(lái)源：DZNE

一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了一種蛋白（麥�。┡c β－淀粉樣蛋白一起沉積在阿爾茨海默病患者的大腦血管中，產(chǎn)生所謂的共聚體（co－aggregation）。

德國(guó)神經(jīng)退行性疾病研究中心（DZNE）

11月17日消息

德國(guó)神經(jīng)退行性疾病研究中心（DZNE）的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)在著名的《自然》（Nature）雜志上發(fā)表了他們的觀察結(jié)果［1］�！�麥�。∕edin）在 20 多年前就為人所知，但它對(duì)疾病的影響以前被低估了。我們能夠證明，Medin 顯著增強(qiáng)了阿爾茨海默病患者血管的病理變化，” DZNE 圖賓根基地的 Jonas Neher 博士說(shuō)，他領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。位于圖賓根的赫蒂臨床腦研究所（Hertie Institute for Clinical Brain Research）、圖賓根大學(xué)（University of Tübingen）以及多個(gè)國(guó)際機(jī)構(gòu)和合作伙伴也參與了這個(gè)長(zhǎng)期研究項(xiàng)目。

研究于2022年11月16日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：69．504）雜志上

Medin 屬于淀粉樣蛋白組。在這些蛋白質(zhì)中，β－淀粉樣蛋白最為人所知，因?yàn)樗�在阿爾茨海默病患者的大腦中聚集在一起。然后，這些聚集體既作為所謂的斑塊直接沉積在腦組織中，也沉積在血管中，從而分別破壞神經(jīng)細(xì)胞和血管。但是，雖然許多研究都集中在 β－淀粉樣蛋白上，但 medin 一直不是人們關(guān)注的焦點(diǎn)�！�幾乎沒(méi)有病理學(xué)的證據(jù)，也就是說(shuō)，沒(méi)有與 medin 相關(guān)的臨床驚人發(fā)現(xiàn)——而這通常是對(duì)淀粉樣蛋白進(jìn)行更深入研究的先決條件，” Jonas Neher 解釋說(shuō)。

然而，實(shí)際上，在幾乎所有 50 歲以上的人的血管中都發(fā)現(xiàn)了 medin，使其成為已知的最常見(jiàn)的淀粉樣蛋白。Jonas Neher 和他的團(tuán)隊(duì)最初發(fā)現(xiàn)，甚至在衰老的小鼠身上也會(huì)產(chǎn)生 medin，并于兩年前在科學(xué)雜志《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上報(bào)告了這一發(fā)現(xiàn)［2］。當(dāng)時(shí)的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠年齡越大，大腦血管中積聚的 medin 就越多。更重要的是，當(dāng)大腦變得活躍并引發(fā)血液供應(yīng)增加時(shí)，有 medin 沉淀的血管比沒(méi)有 medin 沉淀的血管擴(kuò)張得更慢。然而，血管擴(kuò)張的能力對(duì)于為大腦提供最佳的氧氣和營(yíng)養(yǎng)至關(guān)重要。

在最新的研究結(jié)果中，研究人員在此基礎(chǔ)上特別研究了阿爾茨海默病。首先，他們能夠在阿爾茨海默病小鼠模型中顯示，如果 β－淀粉樣蛋白也存在，那么 medin 在大腦血管中的積累會(huì)更強(qiáng)。重要的是，當(dāng)對(duì)患有阿爾茨海默病的器官捐贈(zèng)者的腦組織進(jìn)行分析時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)得到了證實(shí)。然而，當(dāng)對(duì)小鼠進(jìn)行基因改造以防止 medin 的形成時(shí)，β－淀粉樣蛋白沉積明顯減少，因此對(duì)血管的損傷也更少。

Jonas Neher 說(shuō)：“全世界只有少數(shù)幾個(gè)研究小組在研究 medin�！弊罱�，美國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，阿爾茨海默病患者體內(nèi)的 medin 水平可能會(huì)升高。然而，尚不清楚這種增加僅僅是該疾病的結(jié)果，還是其原因之一�！拔覀�現(xiàn)在已經(jīng)能夠通過(guò)許多實(shí)驗(yàn)證明，Medin 實(shí)際上促進(jìn)了阿爾茨海默病模型的血管病理，” Neher 說(shuō)。因此，Medin 沉積確實(shí)是血管損傷的一個(gè)原因�！斑@表明，Medin 是這種疾病的原因之一，” Neher 說(shuō)。

在他們的研究中，研究人員對(duì)小鼠和阿爾茨海默病患者的組織切片進(jìn)行染色，使特定的蛋白質(zhì)可見(jiàn)。這使得他們能夠證明，Medin 蛋白和 β－淀粉樣蛋白共同沉積在大腦的血管中——共定位（co－localization）是對(duì)此的專業(yè)術(shù)語(yǔ)。下一步，他們能夠證明這兩種淀粉樣蛋白也會(huì)共同聚集——也就是說(shuō)，形成混合沉積物。“令人驚訝的是，Medin 直接與 β－淀粉樣蛋白相互作用并促進(jìn)其聚集——這是以前完全未知的，”Jonas Neher 總結(jié)了研究結(jié)果。

正是從這一洞察中，研究人員為開(kāi)發(fā)一種新療法帶來(lái)了希望。他們總結(jié)道：“ Medin 可以作為一種治療靶點(diǎn)，以防止腦血管中淀粉樣蛋白堆積導(dǎo)致的血管損傷和認(rèn)知能力下降。”專家們毫無(wú)爭(zhēng)議的是，除了 β－淀粉樣蛋白在腦組織中的聚集外，血管改變也促進(jìn)了阿爾茨海默病的發(fā)展，即血管功能下降或損傷。因此，不僅針對(duì)斑塊，而且針對(duì)受影響的血管的治療可以幫助患者。

下一步，有必要確定 medin 聚集物是否可以從治療上去除，以及這種干預(yù)是否真的對(duì)認(rèn)知表現(xiàn)有影響。科學(xué)家們首先想在小鼠模型上進(jìn)行測(cè)試，因?yàn)檫@些模型能很好地反映阿爾茨海默病患者的病理變化。

創(chuàng)立于2009年的德國(guó)神經(jīng)退行性疾病研究中心

參考文獻(xiàn)

Source：DZNE － German Center for Neurodegenerative Diseases

New target for Alzheimer＇s therapies found

References：

［1］．Wagner， J．， Degenhardt， K．， Veit， M． et al． Medin co－aggregates with vascular amyloid－β in Alzheimer’s disease． Nature （2022）． https：／／doi．org／10．1038／s41586－022－05440－3

［2］．Degenhardt， K．， Wagner， J．， Skodras， A．，Candlish， M．， Koppelmann， A． J．， Wild， K．， … ＆ Davies， H． A． （2020）． Medinaggregation causes cerebrovascular dysfunction in aging wild－type mice．Proceedings of the National Academy of Sciences， 117（38）， 23925－23931．

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病治療的新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)