來自阿爾茨海默病患者的神經元（綠色）及神經元的細胞核（藍色）

科學家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的神經元出現(xiàn)退化，并經歷了一種稱為衰老的晚年應激過程。這些神經元喪失了功能活性，新陳代謝受損，腦部炎癥增加。研究人員還發(fā)現(xiàn)，針對惡化的神經元進行治療可能是預防或治療阿爾茨海默病的有效策略。

索爾克生物研究所

12月1日消息

盡管經過幾十年的研究，阿爾茨海默病仍然是一種使人虛弱并最終致命的失智癥，沒有有效的治療方法。超過 95％ 的阿爾茨海默病病例都沒有明確的病因�，F(xiàn)在，索爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的科學家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的神經元出現(xiàn)退化，并經歷了一種稱為衰老的晚年應激過程。這些神經元喪失了功能活性，新陳代謝受損，腦部炎癥增加。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，針對惡化的神經元進行治療可能是預防或治療阿爾茨海默病的有效策略。該發(fā)現(xiàn)近日在線發(fā)表在《細胞干細胞》（Cell Stem Cell）雜志上。

研究于2022年12月1日發(fā)表在《Cell Stem Cell》（最新影響因子：25．269）雜志上

“我們的研究清楚地表明，這些非復制細胞正在經歷衰老的惡化過程，這與神經炎癥和阿爾茨海默病直接相關，”共同通訊作者、索爾克生物研究所所長 Rusty Gage 教授說，他也是 Vi 和 John Adler 年齡相關神經退行性疾病研究主席。

Rusty Gage 教授

隨著細胞老化，它們會經歷細胞衰老，這導致組織功能障礙和與年齡相關的疾病。衰老也被認為在細胞應激、分子損傷和癌癥發(fā)生中起作用。然而，科學家以前認為衰老主要發(fā)生在分裂的細胞中，而不是神經元中。人們對衰老的人類神經元的衰老狀態(tài)知之甚少。

在這項研究中，Gage 和他的團隊從阿爾茨海默病患者身上提取皮膚樣本，并在實驗室中將這些細胞直接轉化為神經元。他們測試了這些神經元，看它們是否經歷衰老，并檢查了這一過程中涉及的機制。他們還研究了 20 名阿爾茨海默病患者和健康對照者死后大腦的衰老標志物和基因表達。這使得該團隊能夠確認他們在實驗室的結果在實際的人類大腦組織中是正確的。

Gage 團隊發(fā)現(xiàn)，衰老的神經元是在阿爾茨海默病中觀察到的晚年大腦炎癥的根源。隨著神經元的退化，它們會釋放炎癥因子，引發(fā)一連串的大腦炎癥，并導致其他腦細胞失控。此外，通常與癌癥有關的 KRAS 基因可以激活衰老反應。

“科學家通常不會在人腦組織中驗證他們的實驗室結果。Gage 實驗室的研究生、第一作者 Joseph Herdy 說：“我們的發(fā)現(xiàn)在兩種情況下都是一致的，這一事實支持了我們的結果，即這些衰老的神經元確實有強烈的炎癥反應，這種反應顯著影響了大腦。”

左起：Joseph Herdy 和 Rusty Gage

作者指出，衰老大腦中即使少量衰老神經元的后果也可能對大腦功能產生重大影響。這是因為單個神經元可以與其他神經元建立 1，000 多個連接，影響大腦的通信系統(tǒng)。

除了這些發(fā)現(xiàn)，作者還在培養(yǎng)皿中給患者神經元施用了治療劑（達沙替尼＋槲皮素的雞尾酒療法）。這兩種藥物都用于清除骨關節(jié)炎等疾病中的衰老細胞，因此作者想看看它們對中樞神經系統(tǒng)的衰老細胞是否也有效。他們發(fā)現(xiàn)，這種雞尾酒療法藥物將衰老神經元的數(shù)量減少到正常水平。因此，靶向衰老細胞可能是減緩阿爾茨海默病神經炎癥和神經變性的有效方法。

研究人員說，重要的是要注意到，這項研究中測試的雞尾酒療法不能正常進入大腦。然而，有一些已知的藥物可以穿過血腦屏障，它們可能以類似的方式發(fā)揮作用，并且有可能在未來被用作一種治療選擇。

關于衰老的神經元如何導致阿爾茨海默病以及從大腦中移除這些神經元的后果，仍需要進行更多的工作。在未來，作者計劃測試一些可以進入大腦的藥物，看看它們如何影響衰老的神經元。他們還將探索衰老的驅動機制，看看某些大腦區(qū)域是否比其他區(qū)域更容易衰老。

創(chuàng)立于1960年的索爾克生物研究所

參考文獻

Source：Salk Institute for Biological Studies

Deteriorating neurons are source of human brain inflammation in Alzheimer＇s disease

Reference：

Joseph R． Herdy， Larissa Traxler， Ravi K． Agarwal， Lukas Karbacher， Johannes C．M． Schlachetzki， Lena Boehnke， Dina Zangwill， Doug Galasko， Christopher K． Glass， Jerome Mertens， Fred H． Gage． Increased post－mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease． Cell Stem Cell， 2022； 29 （12）： 1637 DOI： 10．1016／j．stem．2022．11．010

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       原文標題 : 退化的神經元是阿爾茨海默病患者腦部炎癥的根源