前言

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細胞毒性藥物通過連接子鏈接而成,兼具傳統(tǒng)小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。ADC由三個主要部分組成：負責選擇性識別癌細胞表面抗原的抗體，負責殺死癌細胞的藥物有效載荷，以及連接抗體和有效載荷的連接子。

ADC對抗原的識別導致ADC通過內吞途徑進入細胞內，通過溶酶體降解后，有效載荷以生物活性形式釋放并發(fā)揮作用，導致癌細胞死亡。細胞內有效載荷的數(shù)量由每個細胞表面抗原的數(shù)量、每個ADC的藥物有效載荷分子的數(shù)量（也稱為藥物抗體比率，DAR）以及抗原返回細胞表面所需的時間決定。有效載荷可能在癌細胞死亡和降解后逃逸，也可能從胞漿中透膜而出。這種釋放的后果可能是有益的（也稱為旁觀者效應），也可能是有害的，導致全身毒性。

ADC領域使用的細胞毒性藥物主要有兩類。第一類是破壞微管組裝并影響有絲分裂的微管抑制劑；如auristatin和DM1。第二類是DNA損傷藥物，如PDB和杜卡霉素。在已獲批的ADC藥物使用的有效載荷中，MMAE和MMAF是來自于海洋生物的天然毒素。海洋豐富的生物資源為ADC藥物的有效載荷提供了更多的選擇，展現(xiàn)出誘人的前景。

基于Auristatin的ADC

1987年，Pettit等人從海兔中首先分離出了dolastatin 10，其抗癌作用機制是其抑制微管蛋白聚合的能力，以非競爭方式結合長春花生物堿位點。Auristatin E是dolastatin 10的最佳類似物之一。此外，單甲基氨基dolastatin 10（MMAD）被鑒定為與dolastatin 10活性相同的有效類似物。因此，在2000年批準Mylotarg治療急性髓系白血病的鼓勵下，SeaGen啟動了一項研究計劃，旨在設計和合成基于auristatin E的ADC。2011年，F(xiàn)DA批準了brentuximab vedotin（Adcetris），證明了MMAE作為有效載荷的有效性。

目前已批準或正在進行臨床試驗的使用vedotin的ADC主要包括：（1）Enfortumabvedotin（Padcev），靶向nectin-4，2019年被批準用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的成年患者；（2）Polatuzumab vedotin（Polivy），靶向CD79B，2019年被批準用于治療大B細胞淋巴瘤的患者；（3）Tisotumab-vedotin（Tivdak），靶向組織因子TF-011， 2021被批準用于治療復發(fā)或轉移性宮頸癌的女性患者；（4）Disitamab-vedotin，靶向人表皮生長因子受體2（HER2），在中國被批準用于治療HER2過表達的局部晚期或轉移性胃癌患者；（5）Septuximab vedotin，靶向人FZD7，處于臨床前階段，正在體外和體內針對卵巢癌模型；（6） Promiximab vedotin，靶向CD56，正在體外和體內針對表達CD56的小細胞肺癌（SCLC）異種移植小鼠模型中進行評估；（7）Pinatuzumab vedotin，靶向CD22，正在進行治療非霍奇金淋巴瘤的II期臨床試驗。

與單甲基auristatin E相關，其他Auristatin類似物也被選擇并用作其他ADC的有效載荷，如auristatins F、M和W、Auristatin F的單甲基類似物（MMAF）、PF-06380101、duostatin 5或酮基Auristatin PE（KAPE）。其中基于MMAF的belantamab mafodotin（Blenrep），于2020年被FDA批準用于治療復發(fā)或難治性骨髓瘤的成人患者。

基于Halichondrin B的ADC

halichondrins最初是從日本海綿中分離出來的，其特征是含有2,6,9-三氧三環(huán)癸烷環(huán)系統(tǒng)的高度復雜的聚醚大環(huán)內酯。

其中halichondrin B是最豐富和重要的成員，Halichondrin B在體外對B-16黑色素瘤細胞顯示出高效力（IC50為0.093ng/mL），在納摩爾濃度下對幾種癌細胞系具有有效的抗增殖作用。Halichondrin B的作用模式基于天然產(chǎn)物與微管蛋白的相互作用，形成微管蛋白聚集體，微管的組裝被抑制，進而導致細胞周期G2-M期停滯和細胞凋亡。

最初人們從相關海綿中分離halichondrin B，然而極低的產(chǎn)率阻礙了相關研究。該問題通過全合成得到解決，人們確定了halichondrin B的最小藥效基團，進一步的結構和生物學優(yōu)化最終合成了eribulin，其結構比halichondrin B更簡單。甲磺酸eribulin（Halaven）已于2010年在美國被批準用于治療轉移性乳腺癌，迄今已在約70個國家獲得批準。

由于其出色的抗腫瘤活性，eribulin已成為ADC的有效載荷。MORAb-002是一種靶向葉酸受體α（FRA）的ADC，利用了eribulin作為細胞毒性有效載荷。FRA是一種糖基磷脂酰肌醇（GPI）連接蛋白，在各種上皮性惡性腫瘤（包括卵巢癌、肺癌和乳腺癌）中過表達，而在正常組織中基本不存在。MORAb-002選擇farletuzumab作為人源化抗人FRA單克隆抗體，并選擇了組織蛋白酶B可切割的Val-Cit-PAB連接子。

MORAb-202在小鼠的非小細胞肺癌和胃癌的PDX模型中進行了體內研究，在5mg/kg劑量下顯著抑制了腫瘤生長。此外研究還表明，MORAb-202在體外表現(xiàn)出明顯的旁觀者細胞毒性作用，并且在體外對FRA陽性細胞具有高度細胞毒性，對FRA陰性細胞的靶外殺傷有限。最近，MORAb-202的1期臨床試驗公布了初步結果，顯示MORAb-202耐受性良好，毒性輕微。此外，MORAb-202能夠對標準治療無效后復發(fā)的各種腫瘤（卵巢癌、子宮內膜癌、三陰性乳腺癌和非小細胞肺癌）產(chǎn)生影響。目前正在擴大第一階段的研究。

基于PM050489的ADC

PM050489及其脫氯類似物PM060184是PharmaMar從馬達加斯加海綿中分離的兩種海洋天然產(chǎn)物。其結構特征是α、β-不飽和δ-內酯、共軛三烯和L-叔亮氨酸，通過（Z）-烯酰胺連接到含有氨基甲酸亞基的二烯。這兩種聚酮在人類癌細胞系中均表現(xiàn)出良好的體外活性，并具有強大的抗有絲分裂活性。

PharmaMar合成并表征了基于PM050489的兩種ADC：MI130004和MI130110。MI130004基于PM050489與曲妥珠單抗的偶聯(lián)，而MI130110是PM050499與抗CD13的抗體TEA1/8的偶聯(lián)。兩種ADC均使用基于馬來酰亞胺的不可裂解連接子。

目前，兩種ADC均處于臨床前研究階段。MI130004在乳腺、胃和卵巢的癌細胞系中顯示出顯著的體外抗增殖活性。MI130110在體外對表達CD13的癌細胞顯示出選擇的抗增殖活性。此外，在CD13陽性的纖維肉瘤小鼠模型中，MI130110顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性和完全緩解，這些結果證明了這些ADC的抗腫瘤治療潛力。

基于Shishijimicin A的ADC

2003年，人們從海洋海鞘中發(fā)現(xiàn)了shishijimicinA以及其他相關成員shishijimicins B、C和namenamicin，并認識到它們令人印象深刻的抗腫瘤特性。

因此，人們開始探索shishijimicin A分子作為ADC有效載荷的抗腫瘤潛力。通過引入三種抗體以shishijimicin A類似物制備ADC，靶向高表達和良好內吞性質的細胞表面蛋白T1和T2，，產(chǎn)生了DAR為2的均質ADC。令人滿意的是，這些ADC在相關細胞系中均顯示出優(yōu)異的特異性細胞毒性。目前，正在小鼠模型中進行進一步的深入研究。

基于Aplyronine的ADC

1993年，人們從太平洋海岸采集的海兔中分離出了Aplyronine A-C，并闡明了它們的分子結構，實現(xiàn)了Aplyronine A、B和C的全合成。Apyronine A抑制肌動蛋白，從而調節(jié)細胞功能，如細胞分裂或肌肉收縮。Aplyronine A的作用模式是基于通過1:1:1異三聚體復合物的相互作用抑制微管組裝，抑制癌細胞的紡錘體形成和有絲分裂，顯示了其作為抗腫瘤藥物的潛力。相關ADC藥物的研究處于臨床前階段。

小結

ADC從最初的Ehrlich的“魔法子彈”概念經(jīng)過幾十年在今天終于成為現(xiàn)實。在過去的十年中，ADCs已經(jīng)通過選擇更好的細胞毒性藥物、生物偶聯(lián)方法、更好的靶向抗原和優(yōu)化的抗體工程得到了改進。

目前，已有10多個ADC獲得臨床批準，100多個ADC正在進行臨床評估。特別是，一些ADC的有效載荷是來自海洋生物的天然產(chǎn)物和類似物，并且已證明其具有前所未有的分子結構和令人印象深刻的生物特征。未開發(fā)的海洋世界的強大力量，將是未來開發(fā)新型ADC的最大靈感來源。來自海洋世界的無限機會，加上ADC領域的巨大勢頭，將保證此類療法的黃金未來。

參考文獻：

1. Antibody-Drug Conjugates Containing Payloads fromMarine Origin. Mar Drugs.2022 Aug; 20(8): 494.

       原文標題 : 海洋來源的新型ADC有效載荷