前言

抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是一種通過一個合理構(gòu)建的連接子將細(xì)胞毒性小分子藥物偶聯(lián)到單克隆抗體上的復(fù)合物，可以向腫瘤內(nèi)選擇性地輸送有效的細(xì)胞毒性藥物。在過去的十幾年中ADC取得了長足的進(jìn)展。

2009年，卡利霉素、金盞花素和美登素類藥物是用于ADC開發(fā)的主要細(xì)胞毒素。十年來，這些分子仍然被用作有效載荷進(jìn)行優(yōu)化，以獲得更好的穩(wěn)定性和親水性。新的細(xì)胞毒性物質(zhì)也被開發(fā)出來，如PBDs、杜卡霉素和喜樹堿衍生物等。

抗體工程在10年間也已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，允許更多的位點特異性偶聯(lián)，提高了ADC的均一性和穩(wěn)定性。新的第二代和第三代ADC已經(jīng)進(jìn)入臨床，以期獲得更好的治療效果和安全性。幾十種基于半胱氨酸殘基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶聯(lián)技術(shù)也已經(jīng)在臨床前研究獲得了驗證。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了15個ADC藥物，還有上百個ADC藥物正處于臨床研究階段�？梢灶A(yù)期授予ADC的上市批準(zhǔn)將更加多樣化，其適用的疾病適應(yīng)癥也將更加多樣化。

ADC的未來發(fā)展將包括更多新的靶抗原、具有新作用機(jī)制的有效載荷、可以提供更好治療指標(biāo)的新連接子偶聯(lián)技術(shù)以及新的抗體和載體形式。

ADC的新靶標(biāo)

監(jiān)管機(jī)構(gòu)預(yù)計很快將審核幾種不同于已批準(zhǔn)抗原的靶向ADC，從而擴(kuò)大可用于抗體導(dǎo)向治療的癌癥適應(yīng)癥的范圍。這些有希望的靶點包括ROR1、HER3、CEACAM5、MET和NaPi2b。

ROR1是一種調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中軸突生長的孤兒受體，它在胚胎早期發(fā)育過程中高水平表達(dá)，而在成年組織中低表達(dá)。許多研究表明，ROR1在惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，其最初被鑒定為血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的腫瘤胚胎基因。除了血液系統(tǒng)惡性腫瘤外，ROR1的異常表達(dá)也作為生物標(biāo)記物和治療靶點在多種實體瘤中被發(fā)現(xiàn)。NBE-002是一種針對ROR1的蒽環(huán)類抗體偶聯(lián)藥物，目前正在晚期實體瘤患者的I/II期研究中進(jìn)行評估（NCT04441099）。

HER3在多種癌癥類型中過表達(dá)，并被認(rèn)為可預(yù)測不良預(yù)后。盡管缺乏顯著的激酶活性，但HER3通過HER3同源二聚化或HER2/HER3異源二聚化發(fā)揮其功能，從而激活下行信號通路以促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖。重要的是，HER3信號已被證明與抗EGFR/HER2療法的耐藥機(jī)制有關(guān)，并且正在成為EGFR突變NSCLC的一個有希望的治療靶點。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一個正在進(jìn)行臨床研究的ADC。目前，針對HER3陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I/II期研究（NCT02980341）正在進(jìn)行中。

CEACAM5是一種細(xì)胞表面粘附分子，已被用作診斷標(biāo)志物和腫瘤靶點。幾種靶向CEACAM5的ADC目前正在進(jìn)行臨床試驗，包括用于非小細(xì)胞肺癌（NCT05245071）、乳腺癌和胰腺癌（NCT04659603）患者的tusamitamab raftansine/SAR408701，以及用于晚期結(jié)直腸癌患者的M9140（NCT05464030）。此外，Labetuzumab-govitecan（IMMU-130）已在臨床前模型中顯示出良好的抗腫瘤活性，擬用于嚴(yán)重預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化蛋白（MET）是一種受體酪氨酸激酶，屬于RTK的一個獨特亞家族。MET是一種調(diào)節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子，并在幾種實體瘤類型中過表達(dá)。一些靶向MET的ADC目前處于臨床試驗階段，包括telisotuzumabvedotin（NCT03539536）、HTI-1066（NCT03398720）、SHR-A1403（NCT03856541）、BYON3521（NCT05323045）、RC108（NCT04617314）和TR1801（NCT03859752）。

NaPi2b是一種pH敏感的鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在各種腫瘤類型中過表達(dá)，特別是卵巢癌。Upifitamab rilsodotin是一種以NaPi2b為靶點的ADC，目前正在進(jìn)行第三階段臨床試驗（NCT05329545），用于治療卵巢癌癥。

新的ADC作用機(jī)制

ADC的最初模式是基于細(xì)胞毒性有效載荷的細(xì)胞內(nèi)釋放，從而殺傷腫瘤細(xì)胞�，F(xiàn)在，基于ADC的分子特性，人們發(fā)現(xiàn)并利用了許多新的作用機(jī)制，進(jìn)一步拓展ADC的治療潛力。

觸發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡

越來越多的研究涉及ADC的免疫刺激特性。除了免疫刺激劑本身的偶聯(lián)，如免疫刺激抗體偶聯(lián)藥物（iADC），ADC還可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。ICD是一種死亡細(xì)胞導(dǎo)致的適應(yīng)性免疫反應(yīng)過程，可由某些類型的細(xì)胞毒性化療藥物或靶向藥物引起。

ICD的誘導(dǎo)是ADC與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的基礎(chǔ)，特別是在霍奇金淋巴瘤等免疫浸潤豐富的癌癥類型中。ADC有效載荷誘導(dǎo)ICD的能力可能不同，更多的研究將有助于確定其作為免疫激活劑的潛力。

靶向細(xì)胞外抗原

ADC的旁觀者效應(yīng)以及有效載荷在腫瘤內(nèi)擴(kuò)散的能力是許多ADC靶向?qū)嶓w瘤的機(jī)制中未被充分重視的部分，其取決于有效載荷的物理化學(xué)性質(zhì)和效力。另一方面，人們也開始聚焦于靶向腫瘤微環(huán)境細(xì)胞外成分的非內(nèi)化抗體。例如，靶向tenascin C剪接結(jié)構(gòu)域的PNU抗體偶聯(lián)藥物在臨床前模型中誘導(dǎo)了腫瘤的完全消退。類似地，由腫瘤細(xì)胞分泌的半乳糖凝集素-3結(jié)合蛋白也已被探索為細(xì)胞外ADC靶標(biāo)。但這種創(chuàng)新的機(jī)制也面臨著特定的困難，包括靶抗原在正常組織與腫瘤組織中的相對表達(dá)、有效載荷在環(huán)境中的充分釋放以及有效載荷在腫瘤細(xì)胞中的有效滲透。

調(diào)節(jié)免疫抑制腫瘤微環(huán)境

除了靶向腫瘤細(xì)胞本身和細(xì)胞外抗原的第三種策略是靶向免疫細(xì)胞。已有研究表明，抗CD45ADC可以在接受異基因造血干細(xì)胞移植的小鼠中成功進(jìn)行骨髓清除，從而避免全身照射或暴露于強(qiáng)效烷化劑。最近在一項I/II期研究中報道了一種清髓性CD117鵝膏素ADC，其耐受性良好。隨著我們對免疫抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中作用的了解增加，ADC可能會被開發(fā)為清除特定免疫細(xì)胞亞群，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、2型巨噬細(xì)胞或髓系衍生的抑制細(xì)胞。

新的ADC形式

目前，一些新的ADC形式正在出現(xiàn)，例如條件性激活、雙載荷或雙特異性ADC等，目的是增強(qiáng)腫瘤特異性并降低對健康組織的毒性。條件性激活的ADC可以將抗體設(shè)計成掩蔽的、蛋白水解可裂解的前藥，旨在通過利用腫瘤微環(huán)境中高蛋白酶活性來減少非腫瘤靶向毒性。CX-2009和CX-2029是條件激活的ADC，包含MMAE有效載荷，其中一個靶向DC166，另一個靶向CD71。CX-2029由CytomX與AbbVie合作開發(fā)，目前正在一項多隊列I/II期劑量擴(kuò)展研究（NCT03543813）中作為單一藥物進(jìn)行評估，CX-2009在實體瘤患者中進(jìn)行評估（NCT03149549）。

雙特異性抗體上偶聯(lián)有效載荷以產(chǎn)生具有改進(jìn)的特異性和/或內(nèi)化特性的ADC是一個新的研究領(lǐng)域，有望克服現(xiàn)有的局限性，如內(nèi)吞作用、毒性和對ADC的耐藥性。目前，一些雙抗ADC已進(jìn)入臨床實驗階段，如M1231(NCT04695847)、ZW-49 (NCT03821233)、REGN5093-M114(NCT04982224)和BL-B01D1 (NCT05262491)。這些雙抗ADC多靶向抗TAA，如HER2、HER3、EGFR、MUC1和MET。此外，治療藥物的有效吸收還需要易于內(nèi)化和溶酶體易位。為了高負(fù)載內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞中，許多跨膜蛋白，包括催乳素受體(PRLR)，細(xì)胞因子受體和CD63，可以作為靶點被應(yīng)用和開發(fā)。

雙載荷ADC通過不同的構(gòu)建方法對其藥抗比(DAR)進(jìn)行靈活調(diào)整，可以根據(jù)疾病類型及治療目的微調(diào)ADC的理化特性、功效和毒性特征，充分利用ADC雙藥遞送的優(yōu)勢，提高ADC活性。目前，雙載荷ADC的構(gòu)建方法已趨于成熟：一種是利用兩個反應(yīng)位點分步進(jìn)行構(gòu)建；另一種就是利用單一反應(yīng)位點引入分支連接子，再通過點擊化學(xué)組裝細(xì)胞毒性藥物。但是，其藥動藥代方面的開發(fā)依然任重道遠(yuǎn)。

小結(jié)

在過去的十年中，ADCs已經(jīng)通過選擇更好的細(xì)胞毒性藥物、生物偶聯(lián)方法、更好的靶向抗原和優(yōu)化的抗體工程得到了改進(jìn)。然而，它仍存在一些局限性（如有限的實體瘤滲透性和毒性）以及耐藥機(jī)制的出現(xiàn)。

為了克服這些局限性，人們研究了新的抗體形式、新的傳遞系統(tǒng)、非內(nèi)化抗原靶點、新的細(xì)胞毒性藥物和位點特異性生物偶聯(lián)方法來促進(jìn)ADC的發(fā)展。雖然許多創(chuàng)新尚未在臨床方案中得到驗證，但這一領(lǐng)域的研究為我們提供了許多令人鼓舞的結(jié)果。相信ADC未來的十年將會迎來更加輝煌的前景。

參考文獻(xiàn)：

1. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245

2. Antibody–drug conjugates come of age in oncology.Nat Rev DrugDiscov. 2023 Jun 12.

       原文標(biāo)題 : ADC的未來將如何發(fā)展？