生物醫(yī)藥技術(shù)大航海時代，全球醫(yī)藥行業(yè)處于百年未有之大變局的加速演進(jìn)階段，劃時代的技術(shù)總是層出不窮。

CAR-T療法就是一個新的重大飛躍。2017年，全球首個CAR-T療法獲批后，人類開啟了活藥物時代。在大小分子藥和手術(shù)放化療后，細(xì)胞療法成為人類對抗腫瘤的第四個手段。

憑借傳奇治愈的神話，以及有望成為攻克包括癌癥在內(nèi)多種人類重大疾病的有效方式，細(xì)胞療法受到資本市場的追逐。2018年到2021年短短三年時間，國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法公司融資額高達(dá)23.7億美元1。

投資者追逐細(xì)胞療法并不令人感到意外。生物科技產(chǎn)業(yè)價值預(yù)估高達(dá)30萬億美元，劃時代的技術(shù)也必然具有極高價值。而參與其中的中國CAR-T療法企業(yè)，也有顯著的價值躍遷機會。

雖然CAR-T療法市場大爆發(fā)，但仍存在需要克服的挑戰(zhàn)，最為迫切的就是價格過高帶來的可及性問題。這阻礙了CAR-T療法惠及更多患者。

不過，挑戰(zhàn)向來也是機遇，市場會犒賞顛覆者。目前來看，不少國內(nèi)企業(yè)有望通過產(chǎn)業(yè)技術(shù)的更新找到破局點。

因此，對于企業(yè)來說，這同樣是“百年機遇”。技術(shù)變局與深藍(lán)市場的交織，必然會涌現(xiàn)出無限可能。

/ 01 / 從藍(lán)海走向深藍(lán)

CAR-T市場的前景已經(jīng)毋庸置疑。2022年，全球CAR-T療法市場規(guī)模已接近30億美金；吉利德Yescarta的收入規(guī)模達(dá)到11.6億美金，成為CAR-T療法首個重磅炸彈，未來還有望繼續(xù)創(chuàng)造銷售額新紀(jì)錄。傳奇生物Carvykti在美國上市的第一個年度銷售額就達(dá)到了1.34億美元。天風(fēng)證券認(rèn)為，隨著慢病毒工藝突破，預(yù)計Carvykti今年有望實現(xiàn)4.65億美元銷售額。

反觀國內(nèi)，中國市場有著更大潛力。相較美國，我國有著更為龐大的人群基數(shù)和患者群體。以目前CAR-T產(chǎn)品獲批最多的適應(yīng)癥彌漫大B淋巴瘤（DLBCL）為例：該疾病在國內(nèi)淋巴瘤患者中的占比為39%，遠(yuǎn)大于美國的23%。加上更大的人口基數(shù)，國內(nèi)每年新增DLBCL患者數(shù)量超過3.5萬人，超過美國每年2萬人的新增患者數(shù)量2。

需要注意的是，上文提及的為新增患者數(shù)量。因為血液瘤患者生存率較高，所以累積的存量患者規(guī)模通常是年新增患者數(shù)量的數(shù)倍。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，截至2021年末我國DLBCL存量患者規(guī)模數(shù)量達(dá)到22.2萬人，預(yù)期 2027年將達(dá)到 27.6萬人。

不僅是DLBCL，在我國多發(fā)性骨髓瘤（MM）同樣有著極大的患者群體規(guī)模。弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2019年我國多發(fā)性骨髓瘤患者群體達(dá)到10.19萬人，且預(yù)計2030年將增長至26.63萬人。

與此同時，國內(nèi)患者又有著更為急迫的臨床需求。如下圖所示，在過去20余年時間，由于創(chuàng)新療法尚未普及，我國各類血液瘤患者的5年生存率顯著低于美國患者。這也進(jìn)一步凸顯了國內(nèi)以CAR-T為代表的創(chuàng)新藥物的需求的迫切性。

表格來源：申萬宏源研究報告《醫(yī)藥行業(yè)腫瘤創(chuàng)新藥系列報告之二：淋巴／瘤白血病，進(jìn)入慢病管理時代》

換句話說，這些能夠解決國內(nèi)患者臨床需求的創(chuàng)新療法擁有極大的機遇。根據(jù)研究機構(gòu)弗若斯特沙利文預(yù)測，中國CAR-T市場規(guī)模到2030年有望達(dá)到289億元。

毫無疑問，未來幾年，國內(nèi)CAR-T市場將保持著極高的增速，加速從藍(lán)海走向深藍(lán)，釋放百億市場空間。

/ 02 / 道阻且長，但曙光近在眼前

任何一個新興市場的爆發(fā)都是一個循序漸進(jìn)的過程，需要藥企不斷克服種種挑戰(zhàn)。

以美為鑒，中國CAR-T未來可期。

Yescarta在2017年上市，到2022年即不足5年時間單一產(chǎn)品已經(jīng)邁過10億美金的銷售門檻。而對于國內(nèi)市場來說，2021年是CAR-T療法元年，伴隨國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品的陸續(xù)上市和患者、醫(yī)生群體的持續(xù)教育，整個行業(yè)的興起近在眼前。

患者可及是行業(yè)爆發(fā)的最后關(guān)口

對于醫(yī)藥行業(yè)而言，不管療法有多新穎，又或是技術(shù)有多先進(jìn)，最終的目的只有一個，就是使患者獲益，這取決于療效和可及性。CAR-T療法驚人療效已被世人所周知，但尚未完全解決可及性問題，一直以來以“天價藥”的身份出現(xiàn)在大眾視野中。Yescarta、Kymriah等產(chǎn)品國外的定價普遍在35萬美元和50萬美元之間，國內(nèi)復(fù)星凱特和藥明巨諾的定價分別為120萬元和129萬元人民幣。

在定價高昂的前提下，醫(yī)保成為藥品到達(dá)患者端最現(xiàn)實的路徑。上市后，Kymriah和Yescarta，很快就獲得了美國醫(yī)保的支持。美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心（CMS）為接受吉利德CAR-T治療的患者支付40萬美元，為接受諾華CAR-T治療的患者支付50萬美元，這一政策的出臺為患者提供了經(jīng)濟上的支持，讓更多患者能夠獲得CAR-T療法的治療機會。

近年來，中國監(jiān)管對創(chuàng)新的支持力度也是空前，但現(xiàn)實的桎梏在于我國仍是發(fā)展中國家，醫(yī)保在維持資金正常運轉(zhuǎn)的同時需兼顧公平性，確保醫(yī)保支付的可持續(xù)性。這也意味著，中國醫(yī)保能否覆蓋如此高價的CAR-T療法，取決于各家藥企的降價意愿，更取決于廠家在成本控制方面的能力。

因此，如何降低生產(chǎn)成本降低患者負(fù)擔(dān)是國內(nèi)CAR-T行業(yè)需要思考的首要問題。

目前來看，產(chǎn)業(yè)技術(shù)的更新是最有可能的破局點。定制化生產(chǎn)、昂貴的上游原材料和生產(chǎn)設(shè)備、復(fù)雜的供應(yīng)鏈體系等綜合因素是CAR-T療法價格居高不下的核心原因，自然這也是改進(jìn)的方向。

降低上游原材料成本是不少藥企應(yīng)對的策略。例如，以病毒載體供應(yīng)優(yōu)化降低成本是路徑之一。根據(jù)發(fā)表在《international journal of cancer》上的一篇文獻(xiàn)，在一套生產(chǎn)系統(tǒng)最大產(chǎn)能下，每批次CAR-T產(chǎn)品的總成本約為7.8萬美元。其中病毒載體生產(chǎn)成本達(dá)到2.89萬美元，占比高達(dá) 37%。3。病毒成本高昂的原因較多，包括由他人代工，或者進(jìn)口原材料后自主生產(chǎn)等方式。換言之，如果能夠找到成本更低的技術(shù)路徑以實現(xiàn)病毒載體自主供應(yīng)，那么成本也將得很大的控制。

自CAR-T商業(yè)化以來，2022年，藥明巨諾一共開具了165張倍諾達(dá)處方。復(fù)星凱特宣布上市兩年奕凱達(dá)已惠及超500名患者，經(jīng)計算每年差不多200多名患者。“從目前兩家首先商業(yè)化的企業(yè)數(shù)據(jù)來看，目前商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品惠及的患者數(shù)量是極其有限的，有更多待治療的患者因為支付能力原因而無法接受CAR-T治療。因此未來CAR-T企業(yè)需要通過降低生產(chǎn)成本，提高供應(yīng)能力來解決患者可及的問題。例如原材料國產(chǎn)化替代程度提升，生產(chǎn)工藝優(yōu)化等，任何一個環(huán)節(jié)的改善，都有可能帶來CAR-T療法成本的大幅下降。假如CAR-T產(chǎn)品的價格在現(xiàn)有價格基礎(chǔ)上大幅下降，再結(jié)合惠民保商業(yè)保的多種保障，CAR-T會成為大部分患者可及的療法”。———哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）監(jiān)事會監(jiān)事長馬軍教授在之前接受采訪時說道。

/ 03 / 中國CAR-T軍團(tuán)如何破局

壓力就是動力�？陀^來講，國內(nèi)細(xì)胞療法企業(yè)的表現(xiàn)相當(dāng)給力。盡管國內(nèi)創(chuàng)新藥整體發(fā)展相較海外仍有不小的差距，但在CAR-T領(lǐng)域并不存在這樣的“發(fā)展代差”。

包括傳奇生物、科濟藥業(yè)、恒潤達(dá)生等在內(nèi)的一眾國內(nèi)選手們，從各個角度出擊，不斷用實力向全球宣告：中國CAR-T軍團(tuán)有能力與全球好手們掰一掰手腕。

例如，中國藥企們在嘗試解決CAR-T療法靶點單一的問題。

我們能夠看到的是，國內(nèi)涌現(xiàn)的諸多CAR-T療法企業(yè)希望通過不同靶點的探索來實現(xiàn)差異化突圍。

比如，在適應(yīng)癥方面的探索，不同選手的定位就不盡相同。藥明巨諾、復(fù)星凱特、恒潤達(dá)生等率先探索的是惡性血液疾病患者人群最多的淋巴瘤市場；傳奇生物、馴鹿醫(yī)療、恒潤達(dá)生等在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域均有重點布局，還有諸如天津合源等藥企，則瞄準(zhǔn)了白血病的臨床未滿足需求。

在實體瘤領(lǐng)域，科濟藥業(yè)、恒潤達(dá)生等選手更是選擇了完全不同的靶點進(jìn)行探索。例如，科濟藥業(yè)的第一站則是Claudin18.2靶點，而恒潤達(dá)生首個實體瘤靶點是CD70。

與此同時，中國企業(yè)也在著手解決制備時間長的問題。

比如，亙喜生物的FasTCAR平臺、恒潤達(dá)生的DASH CAR-T平臺以及其他企業(yè)的快速制備技術(shù)研發(fā)等，在生產(chǎn)速度以及品效一致性方面擁有顯著優(yōu)勢，在加速制備的同時還有望降低CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)成本。

而在CAR-T療法最核心的高生產(chǎn)成本的問題方面，中國企業(yè)也是努力從多個維度出擊，找到解決之道。

當(dāng)下全球已商業(yè)化的CAR-T產(chǎn)品均為病毒轉(zhuǎn)染路徑生產(chǎn)，一方面，針對病毒制備國內(nèi)企業(yè)通過自主生產(chǎn)+技術(shù)升級的方式來降低綜合成本。

在經(jīng)歷病毒載體進(jìn)口難題的藥明巨諾，為了保證自己的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)度，也正逐步完善商業(yè)化產(chǎn)能布局，以期完成病毒載體的國產(chǎn)化替代以擺脫進(jìn)口依賴。

再比如，科濟藥業(yè)也在上海徐匯、金山及美國達(dá)勒姆市擁有生產(chǎn)基地，能夠獨立地生產(chǎn)慢病毒載體以支持全球的臨床試驗。

不過，自主生產(chǎn)病毒載體不是終極答案。如何通過工藝優(yōu)化，實現(xiàn)病毒穩(wěn)定、低成本、規(guī)�；�生產(chǎn)也是降低病毒制備成本的關(guān)鍵破局之道。未來，誰能夠通過自主生產(chǎn)的方式，更大規(guī)模的制備出高質(zhì)量且穩(wěn)定的病毒載體，擁有顯著的規(guī)模效應(yīng)，才能最終通過工藝創(chuàng)新帶來的成本優(yōu)勢解決CAR-T療法可及性不足的問題。

其中，恒潤達(dá)生在CAR-T產(chǎn)品研發(fā)一始即立足攻克自主生產(chǎn)病毒載體及規(guī)�；�生產(chǎn)工藝技術(shù)難關(guān)，已成功搭建病毒載體規(guī)�；�制備平臺，其年產(chǎn)能可滿足超過10,000例患者的需求。

另一方面，國內(nèi)企業(yè)也正在探索異體CAR-T、CAR-NK等通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品方式來降低成本。通過規(guī)模效應(yīng)的方式實現(xiàn)成本的最大限度下降，惠及更多患者。

毋庸置疑的一點是，在解決一系列可及性的技術(shù)難題后，我們能夠更清晰的看到CAR-T療法的未來。而不斷在科技樹上攀爬的國內(nèi)藥企，也將抓住這一百年難得的機遇，在生物科技大航海時代引領(lǐng)發(fā)展潮頭。

參考文獻(xiàn)：

1、《CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future》；The Lancet Haematology；2022年12月

2、《醫(yī)藥行業(yè)腫瘤創(chuàng)新藥系列報告之二：淋巴／瘤白血病，進(jìn)入慢病管理時代》；申萬宏源證券；2018年11月

3、《Estimation of manufacturing development costs of cell-based therapies: a feasibility study》；international journal of cancer；2021年2月

       原文標(biāo)題 : 百年未有之大變局，CAR-T時代的機遇與挑戰(zhàn)