文/陳根

人類的基因組是一本書寫生命的“天書”。每個物種都有自己的基因組，負(fù)責(zé)指示細(xì)胞什么時候、通過什么方式構(gòu)建這個物種的個體生命藍(lán)圖。

對于人類來說，完整的基因組圖譜將有助于更好理解人作為一個有機(jī)體是如何形成的，一個有機(jī)體和其他人、其他物種之間又有哪些不同，為什么會有這些不同。近日，隨著兩篇最新研究論文在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》正式上線，人類Y染色體的完整序列終于展現(xiàn)在世人面前。

值得一提的是，Y染色體是人類的性別決定染色體之一，也是人類46條染色體中最后一條完全解碼的染色體。那么，人類Y染色體完整序列的解碼，給我們帶來了什么信息？基于人類基因組的完整序列，對我們來說，又意味著什么？

被遺漏的Y染色體

人類對于自身基因組的解碼從21世紀(jì)初就已經(jīng)開始。2001年，人類啟動了解碼人類基因組的計(jì)劃，成為醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)的里程碑。兩年后，2003年，人類基因組計(jì)劃基本完成。自此之后，我們邁入了基因組學(xué)的時代。

不過，當(dāng)時，受到技術(shù)的限制，最后得出的基因組圖譜并不算完美。在“人類基因組計(jì)劃”中，科學(xué)家們采用了一種稱為“Shotgun測序”的方法來獲得基因組片段的序列信息。這個方法類似于將整個基因組隨機(jī)地切成許多小片段，然后對這些片段進(jìn)行測序，最后再通過計(jì)算機(jī)算法將它們拼接起來。

但眾所周知，人類的基因組非常龐大，這種方法在切割和測序的過程中會導(dǎo)致許多重復(fù)的片段，特別是在重復(fù)序列豐富的區(qū)域，比如著絲粒和核糖體DNA。這些重復(fù)片段的存在使得科學(xué)家們很難確定這些片段的準(zhǔn)確順序和位置。就像在一副拼圖中，有許多相同的拼圖碎片，無法確定它們的正確位置。

在初次草圖中，基因組被分割成了大約1246個重疊群，這意味著這么多的基因組片段無法在組裝時被正確地連接在一起。

由于科學(xué)家們難以區(qū)分相似的片段，也無法確定它們之間的精確關(guān)系，因此在基因組圖譜上留下了許多未知的區(qū)域。對此，科學(xué)家們只能使用一些額外的信息和技術(shù)來進(jìn)行驗(yàn)證和修復(fù)。比如使用其他測序方法來填補(bǔ)信息缺失的片段，或者依靠已知的基因和序列信息來指導(dǎo)組裝過程。這也是過去20多年里，科學(xué)家不懈努力的重點(diǎn)之一。

事實(shí)上，想要“從頭到尾”地對基因組進(jìn)行測序本身就是件非常具有挑戰(zhàn)的任務(wù)，因?yàn)榛�因組中存在大量重復(fù)序列。人類所擁有的約2萬個基因，只占了整個基因組的2%，剩下的98%基本上都是由這些重復(fù)序列家族組成的。

2022年3月末，《科學(xué)》雜志上刊登了6篇論文，介紹了由一個名為“端粒到端粒（T2T）聯(lián)盟”的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)通過使用新的測序技術(shù)，破解了人類基因組中此前無法破譯的區(qū)域，產(chǎn)生了當(dāng)時最完整的參考基因組。

2022年解碼的基因組不僅糾正了之前的參考序列，還增加了五個完整的染色體臂和更多的額外序列，覆蓋了基因組中一些最復(fù)雜的區(qū)域。比如染色體末端的端粒和在細(xì)胞分裂過程中協(xié)調(diào)同源染色體或姐妹染色單體分離的著絲粒。新序列還揭示了以前未檢測到的片段重復(fù)（在基因組中重復(fù)的長段DNA），這些重復(fù)片段可在進(jìn)化和疾病中發(fā)揮重要作用。

在這項(xiàng)成果中，科學(xué)家們成功地在人類基因組中增加了大約2億個堿基，解碼了從1號到22號染色體上的大部分空缺，而唯一被遺漏的，是人類所有染色體中最小的一條——Y染色體。

揭開人類基因組的最后謎團(tuán)

2022年之后，Y染色體就成為了人類基因組的最后謎團(tuán)。

Y染色體之所以會成為人類基因組的最后謎團(tuán)，與其重復(fù)結(jié)構(gòu)的異常復(fù)雜有關(guān)。Y染色體作為人類基因組中的一個特殊染色體，僅在男性中存在，負(fù)責(zé)決定男性的生殖特征。然而，Y染色體與其他染色體不同，它的重復(fù)序列異常復(fù)雜。

所有染色體都有一些重復(fù)序列，但在Y染色體中，重復(fù)序列所占的篇幅特別大，將近一半——約3000萬個堿基是重復(fù)序列，因此要把測序讀取到的片段重新拼裝起來就特別困難。就像拼純色圖案的拼圖一樣，由于Y染色體的重復(fù)結(jié)構(gòu)，將測序讀取的碎片重新拼裝起來變得非常復(fù)雜。

這種復(fù)雜的重復(fù)結(jié)構(gòu)使得科學(xué)家們在解碼Y染色體時面臨巨大的挑戰(zhàn)。為了解決這一難題，T2T聯(lián)盟領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)新研究應(yīng)用了前沿的長讀取測序技術(shù)和新型的計(jì)算組裝方法，借鑒此前無縫組裝人類其他染色體時的成功經(jīng)驗(yàn)，首次完成了Y染色體的測序和組裝。其結(jié)果填補(bǔ)了Y染色體長度50%以上的空白，同時糾正了原先人類參考基因組序列中Y染色體上的多個錯誤。

根據(jù)此次獲得的完整序列（T2T-Y），人類的Y染色體由62,460,029對堿基組成。科學(xué)家們從中新鑒定出了41個過去未知的蛋白編碼基因，也揭示了影響生育的重要基因組特征。

例如，Y染色體有一段被稱為“無精子癥因子區(qū)”，包含了與精子生成有關(guān)的幾個基因。而這段DNA中有一組回文序列。這種回文結(jié)構(gòu)會形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)（DNA loop），有時DNA環(huán)被意外切斷，造成缺失。而“無精子癥因子區(qū)”的DNA缺失會破壞精子生成，導(dǎo)致不育。研究人員指出，有了完整的Y染色體序列，現(xiàn)在就可以更精確地分析這類缺失及其對精子生成的影響。

此次研究還重點(diǎn)關(guān)注了TSPY（testis-specific protein Y）基因家族，即睪丸特異性蛋白編碼基因，新發(fā)現(xiàn)的41個基因中有38個屬于這一家族。它們的一大特征是串聯(lián)重復(fù)拷貝非常多。研究人員在分析這一區(qū)域時發(fā)現(xiàn)，不同的個體含有的TSPY拷貝10~40個不等。

與此同時，由杰克遜實(shí)驗(yàn)室(JAX)教授和Robert Alvine家族捐贈主席Charles Lee博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)FACMG也在《自然》雜志上發(fā)表了完成43個不相關(guān)男性的Y染色體組裝的報(bào)告，其中近一半來自非洲血統(tǒng)。研究團(tuán)隊(duì)一共組裝了43條來自不同男性個體的Y染色體，他們來自全球21個不同種群。這些組合提供了人類Y染色體在18.3萬年間遺傳變異的詳細(xì)視圖，揭示了新的DNA序列、保守區(qū)域的特征，并揭示了造成Y染色體復(fù)雜結(jié)構(gòu)的分子機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Y染色體不僅結(jié)構(gòu)復(fù)雜，還是人類染色體中變化速度最快的染色體。

可以看到，完整的人類Y染色體序列正在為許多新發(fā)現(xiàn)打開大門。一直以來，人們都不甚了解Y染色體對男性健康的影響。而基于Y染色體的完整序列，后續(xù)將有更多研究可以圍繞影響健康的臨床相關(guān)基因深入探索。

揭示生命的密碼

完整基因組序列的揭示對于揭示人類進(jìn)化、生老病死的意義是巨大的。其關(guān)鍵在于兩個部分：端粒和著絲粒。

其中，端粒是位于染色體末端的小帽。這個部分隨著人年齡的增長而縮短。已經(jīng)有研究表明，端粒比正常水平短的人更容易患老年疾病，而且比端粒長的人更早死亡，通過延長端粒來減緩衰老速度是一種可能的方法。

著絲粒位于染色體中間部分。這個區(qū)域在細(xì)胞分裂過程中扮演了很重要的角色，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)就是在這個狹窄部位附著并分裂 DNA，兩個新細(xì)胞由此共享攜帶同樣遺傳密碼的DNA——部分癌癥、衰老和不孕癥患者的基因中可以發(fā)現(xiàn)著絲粒出現(xiàn)問題或者錯誤。

并且，對于癌癥來說，追溯基因突變是了解癌細(xì)胞誕生的重要途徑。畢竟，每種癌癥都有數(shù)千個突變。如果能夠在人體的乳腺、肺部、神經(jīng)系統(tǒng)等十幾個組織器官中鑒定不同的突變特征，就能尋找倒不同癌癥類型的患者具有的共性和差異，將常見的突變過程與人群中發(fā)生頻率較低的罕見突變過程區(qū)分開來。

而基因組測序能夠讓科學(xué)家們更近距離地觀察到某些癌癥的發(fā)展可能性，使得探索大多數(shù)癌癥的突變特征成為可能。尤其是憑借全基因組測序（WGS）方法，可全面探索所有類型的癌癥基因改變。

此次人類Y染色體的完整序列的揭示更是讓我們對Y染色體有了更多的了解，大大增加了我們對人類DNA的認(rèn)識，解決了我們尚未發(fā)現(xiàn)的關(guān)于我們基因組中最小的但又最復(fù)雜的染色體的問題。這項(xiàng)研究的完成意味著科學(xué)家們可以更詳細(xì)地研究這些基因的功能和相互作用。這有助于解開一系列關(guān)于性別差異、男性生育力以及一些性別相關(guān)疾病如何產(chǎn)生的謎團(tuán)。

此外，Y染色體也扮演著人類進(jìn)化歷史中的一部分。通過研究Y染色體的變異和演化，科學(xué)家們能夠更好地理解人類族群的歷史，包括遷徙和人類群體之間的關(guān)系。究其原因，Y染色體的特殊之處在于它在每一代中只由父親傳給兒子，不同于其他染色體在父母間的隨機(jī)遺傳。這使得Y染色體上的基因變異能夠被相對穩(wěn)定地追蹤，成為一種有力的工具來研究人類族群的歷史。通過比較不同地理區(qū)域和族群的Y染色體序列，科學(xué)家們可以重建人類的遷徙路徑和演化關(guān)系。

比如，研究表明，不同地區(qū)的男性Y染色體具有特定的遺傳標(biāo)記，這些標(biāo)記可以追溯到人類古代的遷徙和定居歷史。通過分析這些遺傳標(biāo)記的分布，科學(xué)家們可以推斷出人類祖先從哪里起源，是如何分布到不同地區(qū)，甚至可以追蹤古代遷徙路線。這些研究揭示了我們的祖先是如何適應(yīng)不同環(huán)境、逐步占領(lǐng)地理區(qū)域，并最終形成多樣的人類族群的。

可以說 ，包括Y染色體在內(nèi)的完整的基因測序開創(chuàng)了基因組學(xué)的新時代，隨著人類基因組逐漸被破譯，一張生命之圖將被繪就，人們的生活也將發(fā)巨大變化。人類對人類本身的了解還將邁上新的臺階，很多疾病的病因?qū)⒈唤议_，治療方案就能“對因下藥”，生活起居、飲食習(xí)慣也有可能根據(jù)基因情況進(jìn)行調(diào)整。

       原文標(biāo)題 : 陳根：人類最后一條完全解碼的染色體，給我們帶來了什么信息？