轉(zhuǎn)錄因子家族由c-MYC、L-MYC和N-MYC組成，是細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞周期和代謝等細(xì)胞過程的主要調(diào)節(jié)因子。但是，當(dāng)這些蛋白質(zhì)過度活躍時(shí)，它們會(huì)加速這些過程，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。因此，MYC是癌癥中最常見的失調(diào)蛋白之一。然而，長期以來MYC一直被認(rèn)為“難以成藥”。

因?yàn)閺慕Y(jié)構(gòu)上它沒有明確的結(jié)合口袋，而且其通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用而發(fā)揮作用，為活性藥物提供了更少的機(jī)會(huì)。此外，MYC也在細(xì)胞核中發(fā)揮作用，調(diào)控了一系列信號途徑，阻斷可能帶來很多的毒性問題。

然而，經(jīng)過人們的不懈努力，一些靶向MYC的細(xì)胞穿透肽或小分子抑制劑或降解劑已經(jīng)開發(fā)出來，并進(jìn)入到臨床階段。在巴塞羅那舉行的EORTC-NCI-AACR會(huì)議上，一種名為OMO-103的細(xì)胞穿透肽，在人體的初步試驗(yàn)中證明是安全且潛在有效的。在對重度預(yù)處理實(shí)體癌患者進(jìn)行的小型I期試驗(yàn)中，治療耐受性良好，8名參與者病情穩(wěn)定。此外，更多靶向MYC的藥物也不斷涌現(xiàn)，征服MYC的征途上曙光初現(xiàn)。

OMO-103的開發(fā)源于對MYC及其主要蛋白伴侶MAX結(jié)構(gòu)的解析，它們都含有密切相關(guān)的二聚結(jié)構(gòu)域。但是，奇怪的是，MYC只能結(jié)合MAX，但MAX可以結(jié)合許多其它蛋白，包括自己。在比較了MYC和MAX的結(jié)構(gòu)后，研究人員確定了四種可能阻止MYC同源二聚化的帶電氨基酸。當(dāng)將這些排斥性氨基酸換成中性氨基酸時(shí)，產(chǎn)生的工程肽Omomyc可以結(jié)合內(nèi)源性MYC。

MYC–MAX二聚體通常與DNA結(jié)合以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)，而Omomyc與MYC結(jié)合將天然轉(zhuǎn)錄因子從其結(jié)合DNA中分離出來。Omomyc–Omomyc和Omomyc-MAX二聚體同時(shí)結(jié)合DNA而不改變轉(zhuǎn)錄，阻斷了真正的MYC–MAX二聚體的功能。用Omomyc轉(zhuǎn)基因進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明MYC抑制是安全的，并且可以根除小鼠肺癌。

Peptomyc于2021 4月啟動(dòng)了OMO-103的第一階段試驗(yàn)，這是一種新版本的Omomyc。這項(xiàng)試驗(yàn)招募了22名經(jīng)過嚴(yán)重預(yù)處理的實(shí)體瘤患者，該結(jié)果進(jìn)一步證明了MYC抑制作為抗癌策略是安全且潛在有效的。最常見的治療引起的不良事件是輸液相關(guān)反應(yīng)、背痛、貧血和乏力。在療效方面，OMO-103沒有出現(xiàn)完全或部分響應(yīng)，但8名患者病情穩(wěn)定，其中2名胰腺癌患者接受OMO-103作為第四線治療。目前，Peptomyc在為其下一個(gè)臨床試驗(yàn)制定計(jì)劃，優(yōu)先考慮OMO-103聯(lián)合化療治療胰腺癌。

目前，除了OMO-103外，一些其它MYC靶向分子的研究也不斷涌現(xiàn)，并且可能會(huì)提供更好的藥理特性。例如，芝加哥大學(xué)的研究人員剛剛在《自然生物技術(shù)》雜志上報(bào)道，模仿MAX二聚結(jié)構(gòu)域的短肽可以用來抑制細(xì)胞中的MYC。

直接作用的小分子也在研究中，例如，一種名為MYCi975的小分子抑制劑可以破壞MYC–MAX二聚體，促進(jìn)MYC降解并殺死癌細(xì)胞。這種藥物的一期試驗(yàn)可能在2024年前進(jìn)行。

此外，結(jié)合和破壞MYC的PROTAC靶向降解劑也即將出現(xiàn)。Kintor Pharmaceuticals將在即將召開的美國血液學(xué)會(huì)會(huì)議上展示其雙c-MYC和GSPT1膠降解劑的臨床前結(jié)果。加州大學(xué)伯克利分校的一個(gè)團(tuán)隊(duì)剛剛在BioRxiv上展示了E3連接酶UBR5如何降解MYC和其他轉(zhuǎn)錄因子，為MYC靶向降解劑提供了可能的替代途徑。

Omega Therapeutics正在開發(fā)一種基于mRNA的方法，通過修改基因組結(jié)構(gòu)來抑制MYC的表達(dá)。該公司于今年10月開始了其MYC靶向藥物OTX-2002的一期試驗(yàn)。

Monte Rosa Therapeutics公司的GSPT1降解劑MRT-2359也在EORTC-NCI-AACR會(huì)議上亮相，Monte Rosa很早就對MYC靶向降解藥物開始研究，通過在MYC可開啟和關(guān)閉的細(xì)胞系中篩選其降解物，他們鑒定出了控制MYC活性的化合物。隨后在500多個(gè)癌細(xì)胞系和80種疾病異種移植模型中篩選出GSPT1降解物，證明其具有抗癌潛力。MRT-2359的I期試驗(yàn)?zāi)壳罢�在MYC驅(qū)動(dòng)的腫瘤中進(jìn)行。此外，BMS正在急性髓性白血病的I/II期試驗(yàn)中測試一種名為CC-90009的GSPT1降解劑。

參考文獻(xiàn)：

1.Climbingcancer's MYC mountain. Nat Rev Drug Discov. 2022 Nov 11.

       原文標(biāo)題 : 在路上：征服“難以成藥”的MYC