一個(gè)跨學(xué)科研究小組開發(fā)了能夠選擇性地結(jié)合到激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的納米粒，并發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病和衰老都強(qiáng)烈影響納米粒穿越血腦屏障的能力。

伊利諾伊大學(xué)基因組生物學(xué)研究所

1月2日消息

阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)退行性疾病影響著全球超過 2.7 億人。AD 是失智癥的主要原因，由于海馬體神經(jīng)元萎縮而導(dǎo)致記憶喪失，海馬體是大腦中調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶的部分。設(shè)計(jì)用于攜帶藥物的納米粒已經(jīng)成為治療不同疾病的策略，但在神經(jīng)退行性疾病的背景下，許多研究都集中在開發(fā)使納米粒穿過血腦屏障（BBB）并進(jìn)入大腦目標(biāo)區(qū)域的策略上。

在一項(xiàng)新的研究中，伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校（University of Illinois Urbana-Champaign，UIUC）的跨學(xué)科研究小組開發(fā)了能夠選擇性地結(jié)合到激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的納米粒，這些細(xì)胞介導(dǎo)了 AD 的大腦炎癥，并發(fā)現(xiàn) AD 和衰老都強(qiáng)烈影響納米粒穿過 BBB 并定位到海馬體的能力。研究結(jié)果于近日發(fā)表在《納米快報(bào)》（Nano Letters）雜志上。

研究于2023年12月13日發(fā)表在《Nano Letters》（最新影響因子：10.8）雜志上

血腦屏障由大腦周圍的血管網(wǎng)絡(luò)組成，緊密調(diào)節(jié)哪些分子（包括藥物）可以進(jìn)入大腦。BBB 使攜帶藥物的納米粒難以進(jìn)入大腦，盡管納米粒可以防止藥物被“沖走”，或在通過 BBB 時(shí)失去活性。然而，研究表明 BBB 隨著 AD 和年齡的增長而減弱。這啟發(fā)了由化學(xué)和生物分子工程教授 Joon Kong（M-CELS leader/EIRH/RBTE）和分子和綜合生理學(xué)副教授 Hee Jung Chung（M-CELS）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，他們合成了一種納米粒，可以利用這種受損的 BBB，并與 AD 患者海馬體中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞特異性結(jié)合。

從左至右：Shengzhe Ding、Hyunjoon Kong、Hee Jung Chung、Ki Hyuk Lim 和 Hayden Noblet

“我認(rèn)為人們忽略了血腦屏障的血管通透性是如何隨 AD 病理改變的，” Kong 說，“我們認(rèn)為，與其像其他人那樣將肽或蛋白質(zhì)放在納米粒上，幫助它們穿透血腦屏障，不如讓納米粒足夠小，以便它們可以利用滲漏的血腦屏障，并設(shè)計(jì)這些粒子，讓它們以穩(wěn)定的方式留在大腦中。”

納米粒旨在與 CD44 結(jié)合，CD44 是一種由反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞表面蛋白，而不是神經(jīng)元，特別是在神經(jīng)炎癥期間，這是海馬體等 AD 患者腦區(qū)的標(biāo)志。根據(jù) Kong 的說法，納米粒與這些表達(dá) CD44 的細(xì)胞結(jié)合的優(yōu)勢是納米粒在海馬體中保留更長時(shí)間，而不是很快被清除。

研究人員將尋找 CD44 的納米粒注射到老年和年輕的 AD 小鼠或健康小鼠體內(nèi)。然后他們觀察了納米粒在海馬體中的分布。

在阿爾茨海默病小鼠的海馬體中，他們發(fā)現(xiàn)了高濃度的納米粒，與年齡無關(guān)，盡管老年阿爾茨海默病小鼠的濃度高于年輕的阿爾茨海默病小鼠。研究人員說，這是可以預(yù)測的，并進(jìn)一步證明了 AD 患者的血腦屏障被大大削弱。納米粒不僅能夠穿透血腦屏障，而且在注射后的至少 2 小時(shí)內(nèi)，它們還能在海馬體中保留更長時(shí)間，初步數(shù)據(jù)表明保留時(shí)間甚至更長。

在健康年輕小鼠的大腦中，沒有發(fā)現(xiàn)納米粒，這意味著它們的血腦屏障是完整的。然而，令研究小組驚訝的是，他們在健康老年小鼠的大腦中發(fā)現(xiàn)了大量的納米粒，這表明 BBB 隨著年齡的增長而明顯減弱，即使在沒有 AD 的小鼠中也是如此。

“這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝，因?yàn)?strong>這項(xiàng)研究中的老年小鼠相當(dāng)于大約 60 歲的人類年齡，” Zhong 說，“我們知道隨著年齡的增長，血腦屏障會(huì)有一些滲漏，但我們認(rèn)為納米粒滲透到大腦中的情況比我們發(fā)現(xiàn)的要少得多。這突出表明，納米粒穿過血腦屏障到達(dá)受 AD 影響的大腦深層區(qū)域具有年齡依賴性和疾病依賴性。”

“這項(xiàng)研究提供了寶貴的見解，有助于我們進(jìn)一步了解納米粒在衰老和阿爾茨海默病患者大腦中的轉(zhuǎn)運(yùn)，” Kong 實(shí)驗(yàn)室的研究生 Kai-Yu Huang 說，“這促使我們思考未來發(fā)展納米藥物載體的策略，以針對衰老相關(guān)大腦疾病不同階段的炎癥腦細(xì)胞。''

據(jù)研究人員稱，下一步是嘗試向納米粒中添加候選藥物，看看它們是否能改善 AD 小鼠模型的認(rèn)知和記憶。他們還計(jì)劃測量他們的納米�？梢栽诖竽X中保留多長時(shí)間，這有助于在未來為接受納米粒治療的患者提供更長時(shí)間和更穩(wěn)定的藥物輸送。該團(tuán)隊(duì)希望這一發(fā)現(xiàn)將為未來如何設(shè)計(jì)用于治療大腦內(nèi)外疾病的藥物載體提供指導(dǎo)。

“這不僅僅局限于大腦，因?yàn)檫@項(xiàng)技術(shù)可以用于其他疾病，而不僅僅是大腦疾病，” Zhong 說，“通過修飾納米粒的表面部分，我們可以直接靶向不同的器官，只要我們知道這些器官內(nèi)特定的靶向物質(zhì)。納米粒在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用具有廣泛的創(chuàng)新性。”

創(chuàng)立于1867年的伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校

參考文獻(xiàn)

Source：University of Illinois at Urbana-Champaign

Nanoparticle transport across the blood brain barrier increases with Alzheimer’s and age, study finds

Reference：

Tracy GC, Huang KY, Hong YT, Ding S, Noblet HA, Lim KH, Kim EC, Chung HJ, Kong H. Intracerebral Nanoparticle Transport Facilitated by Alzheimer Pathology and Age. Nano Lett. 2023 Dec 13;23(23):10971-10982. doi: 10.1021/acs.nanolett.3c03222. Epub 2023 Nov 22. PMID: 37991895.

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       原文標(biāo)題 : 納米粒穿越血腦屏障隨著阿爾茨海默病和年齡的增長而增加