前言

免疫療法是治療癌癥的一種革命性方法，包括基于細(xì)胞的療法、疫苗、檢查點(diǎn)抑制劑和靶向抗體，以及涉及免疫細(xì)胞接合器的最新方法。免疫細(xì)胞接合器是一種基于生物工程抗體的分子，旨在將免疫細(xì)胞重定向至腫瘤。大多數(shù)免疫細(xì)胞接合器是具有多個(gè)臂的抗體，通過靶向腫瘤抗原和效應(yīng)細(xì)胞表面分子來橋接腫瘤細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞。效應(yīng)細(xì)胞分子必須觸發(fā)激活免疫效應(yīng)細(xì)胞殺傷機(jī)制的信號(hào)通路。因此，這些分子的作用模式是在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間形成免疫突觸。

第一代雙特異性免疫細(xì)胞接合器被設(shè)計(jì)成靶向T細(xì)胞上CD3和白血病B細(xì)胞上的腫瘤抗原如CD19。這些藥物在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者方面已顯示出良好的療效，但仍存在許多挑戰(zhàn)。特別是，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性，以及治療后復(fù)發(fā)和實(shí)體瘤療效不佳，都是嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。

目前，人們正在努力提高T細(xì)胞接合器的安全性和有效性，包括開發(fā)對(duì)CD3具有較低親和力的分子，靶向共刺激T細(xì)胞分子，并且可以在腫瘤微環(huán)境中被條件激活。此外，還正在探索靶向具有內(nèi)在腫瘤細(xì)胞殺傷能力的其他類型的免疫效應(yīng)細(xì)胞，如γδT細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和髓系細(xì)胞。

T細(xì)胞接合器

Blinatumomab是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的CD3×CD19雙特異性T細(xì)胞接合器（BiTE），其于2014年被批準(zhǔn)用于治療成人和兒童的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血�。˙-ALL）。其他靶向CD19和CD3的T細(xì)胞結(jié)合器包括TNB-486、duvortuxizumab和AFM11，用于治療B細(xì)胞白血病。然而，嚴(yán)重的毒性使duvortuxizumab和AFM11的臨床試驗(yàn)停止。人們不僅對(duì)CD3靶向結(jié)合器的安全性表示擔(dān)憂，而且經(jīng)典BiTE分子的半衰期也只有幾個(gè)小時(shí)，需要連續(xù)靜脈輸注。CRS和神經(jīng)毒性是最令人關(guān)注的不良事件，它們具有劑量限制毒性，可導(dǎo)致嚴(yán)重的多器官衰竭甚至死亡。

相當(dāng)一部分患者對(duì)T細(xì)胞接合器治療沒有反應(yīng)，或隨后經(jīng)歷癌癥復(fù)發(fā)。免疫抑制因子可以解釋這種對(duì)blinatumomab治療的耐藥性，例如，因?yàn)門細(xì)胞抑制性配體PD-L1的表達(dá)在一些接受治療的患者中上調(diào)，并且外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量的增加也與無應(yīng)答者有關(guān)。在T細(xì)胞接合器治療過程中，由于免疫檢查點(diǎn)蛋白的上調(diào)而導(dǎo)致的T細(xì)胞耗竭是原發(fā)性和獲得性耐藥的潛在免疫逃逸機(jī)制。

腫瘤特異性是限制免疫細(xì)胞結(jié)合器脫靶效應(yīng)的一個(gè)重要特征。許多腫瘤抗原也由正常細(xì)胞表達(dá)，而來源于腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白并由MHC分子呈遞的肽抗原可以擴(kuò)大靶向腫瘤抗原譜，并開辟新的治療機(jī)會(huì)�？拱┟庖邉�(dòng)員單克隆T細(xì)胞受體（ImmTACs）是一種新型的雙功能抗體藥物，結(jié)合了基于TCR的靶向系統(tǒng)和抗CD3單鏈抗體效應(yīng)器功能。因此，這些分子可以將多克隆效應(yīng)性T細(xì)胞重定向到肽-MHC復(fù)合物中呈現(xiàn)的TAAs或腫瘤特異性新抗原，包括來自細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的抗原。Tebentafusp是第一個(gè)ImmTAC，靶向黑色素瘤相關(guān)抗原gp100與HLA-a*02:01復(fù)合物呈遞的多肽；這種藥物已經(jīng)在晚期葡萄膜黑色素瘤患者中顯示出臨床活性，并于2016年被FDA授予孤兒藥資格，并于2019年獲得快速通道資格。在tebentafusp成功的推動(dòng)下，幾種基于雙特異性ImmTAC的分子目前正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)（NCT03515551、NCT03973333和NCT04262466）。

調(diào)節(jié)分子對(duì)腫瘤細(xì)胞的親和力是提高腫瘤靶向性的另一種策略。親和性是由多個(gè)單獨(dú)結(jié)合元件的親和力產(chǎn)生的累積結(jié)合強(qiáng)度，因此，抗體可以調(diào)整增加針對(duì)腫瘤細(xì)胞的結(jié)合元件（或價(jià)態(tài)）的數(shù)量，從而增加親和力并有利于它們與腫瘤細(xì)胞的接合。這種方法的一個(gè)例子是二價(jià)腫瘤抗原結(jié)合物cibisatamab（RO6958688），它是一種雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器，具有兩個(gè)針對(duì)癌胚抗原（CEA）的Fab結(jié)構(gòu)域和一個(gè)針對(duì)CD3的Fab域。目前正在對(duì)局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性CEA表達(dá)實(shí)體瘤患者進(jìn)行I期評(píng)估（NCT02324257）。

T細(xì)胞接合器的治療也受到顯著毒性的限制，如CRS，這些毒性與誘導(dǎo)強(qiáng)大的免疫效應(yīng)反應(yīng)直接相關(guān)。緩解CRS的一種選擇是使用分子策略限制T細(xì)胞活化，該策略旨在降低T細(xì)胞結(jié)合器對(duì)靶CD3的親和力。AMG424是針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤開發(fā)的靶向CD38和CD3的T細(xì)胞接合器，其具有親和力降低的抗CD3 scFv。AMG424目前正在多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床試驗(yàn)（NCT03445663）中進(jìn)行評(píng)估。

限制T細(xì)胞結(jié)合器過度激活T細(xì)胞的另一種方法包括靶向T細(xì)胞共刺激分子，如CD137（4-1BB）和CD28，而不是CD3。由此產(chǎn)生的僅一部分T細(xì)胞的參與將靶向腫瘤外毒性和CRS降至最低。此外，靶向CD137的雙特異性分子可導(dǎo)致記憶T細(xì)胞庫(kù)的擴(kuò)增，其具有獨(dú)立于雙特異性抗體靶向的抗原而自然識(shí)別多種腫瘤抗原的潛力。CD137也由NK細(xì)胞和γδT細(xì)胞表達(dá)，因此這些分子可以動(dòng)員額外的免疫效應(yīng)細(xì)胞。一項(xiàng)I期臨床研究目前正在評(píng)估PRS-343治療HER2陽(yáng)性乳腺腫瘤的療效，該藥物靶向乳腺癌抗原HER2和CD137。初步報(bào)告顯示，PRS-43耐受性良好，只有輕度至中度不良事件，與CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增和臨床益處有關(guān)（NCT03330561）。

γδT細(xì)胞接合器

傳統(tǒng)的T細(xì)胞依賴于MHC系統(tǒng)進(jìn)行抗原呈遞，但γδT細(xì)胞可以通過識(shí)別應(yīng)激誘導(dǎo)的分子來識(shí)別和殺死獨(dú)立于MHC抗原呈遞的轉(zhuǎn)化細(xì)胞，因此具有泛群體免疫治療的潛力。浸潤(rùn)性腫瘤的兩種主要γδT細(xì)胞亞型具有Vδ1或Vδ2 TCR鏈。Vδ1 T細(xì)胞亞群包括具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)潛力的效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞，而Vδ2 T細(xì)胞是促炎效應(yīng)T細(xì)胞亞群。Vδ2鏈主要與Vγ9鏈配對(duì)；在健康個(gè)體中，95%的循環(huán)γδT細(xì)胞是Vγ9Vδ2 T細(xì)胞。此外，γδT細(xì)胞還表達(dá)幾種NK細(xì)胞共有的免疫受體，如DNAM1、CD16A和NKG2D。

在臨床前模型中，用HER2/Vγ9雙特異性抗體體外擴(kuò)增γδT細(xì)胞可顯著降低胰腺癌和結(jié)腸癌的生長(zhǎng)。此外，還報(bào)告了一種tribody（HER2xCD16），其包含兩個(gè)HER2特異性單鏈片段，與一個(gè)靶向γδT細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)的CD16單鏈片段融合，增強(qiáng)了γδT細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的HER2表達(dá)腫瘤細(xì)胞的裂解。

此外，還測(cè)試了結(jié)合Vδ2 TCR特異性和腫瘤靶向VHH抗體的雙特異性γδT細(xì)胞接合器，如CD40、CD1d和EGFR。I/IIa期臨床試驗(yàn)（NCT04887259）正在評(píng)估難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病、AML或多發(fā)性骨髓瘤患者的Vγ9Vδ2 T細(xì)胞結(jié)合器，該抗體直接結(jié)合腫瘤表達(dá)的CD1d和Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的Vδ2 TCR鏈；然而，該公司宣布，由于競(jìng)爭(zhēng)激烈，將停止該項(xiàng)目。另一種靶向PSMA的γδT細(xì)胞接合器（LAVA-1207）正在難治性轉(zhuǎn)移性去勢(shì)耐受性前列腺癌患者的I/IIa期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估（NCT05369000）。

NK細(xì)胞接合器

為了直接調(diào)動(dòng)NK細(xì)胞的抗腫瘤潛力，已經(jīng)開發(fā)了多種NK細(xì)胞接合器，其包括具有不同支架、價(jià)態(tài)、親和力和藥代動(dòng)力學(xué)特征的基于抗體的分子。

通過一個(gè)激活受體的NK細(xì)胞結(jié)合器

鑒于其在NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC中的關(guān)鍵作用，產(chǎn)生的第一個(gè)動(dòng)員NK細(xì)胞對(duì)抗癌癥的分子靶向激活的Fc受體CD16A和腫瘤抗原。針對(duì)CD30（AFM13）和EGFR（AFM24）的NK細(xì)胞接合器已分別在II期和I/II期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，另一種針對(duì)CD123（AFM28）的分子正在進(jìn)行臨床前測(cè)試。AFM13是處于開發(fā)最領(lǐng)先的NK細(xì)胞接合器，其治療效果已在R/R霍奇金淋巴瘤、CD30陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤和轉(zhuǎn)化型蕈樣肉芽腫患者中進(jìn)行了評(píng)估。應(yīng)該注意的是，CD16A在腫瘤微環(huán)境中從細(xì)胞表面裂解，這可能限制這些分子的治療效果。此外，靶向CD16A的這些類型的接合器本身不能單純地被認(rèn)為是NK細(xì)胞接合器，而是被稱為ICE（先天細(xì)胞接合器），因?yàn)镃D16A也在髓系細(xì)胞如巨噬細(xì)胞上表達(dá)。

盡管CD16A由于其在ADCC中的功能而成為治療靶向的典型NK細(xì)胞受體，但其他激活受體，如NKG2D、NKp46和NKp30，也可被靶向。例如靶向骨髓瘤細(xì)胞上的CS1（SLAM7）的抗NKG2D NK細(xì)胞接合器或由與靶向腫瘤抗原（如CD38和BCMA）和NKG2D配體（MICA、ULBP1或ULBP2）組成的NK細(xì)胞結(jié)合器已在小鼠模型中顯示出激活NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。然而，從腫瘤細(xì)胞表面或外泌體分泌脫落會(huì)產(chǎn)生可溶性形式的NKG2D配體，這可能會(huì)限制這種NK細(xì)胞結(jié)合器的效力。

通過兩種激活受體的NK細(xì)胞結(jié)合器

基于不同活化受體的共同參與對(duì)于實(shí)現(xiàn)強(qiáng)NK細(xì)胞活化非常重要。目前，已經(jīng)開發(fā)出靶向兩種活化受體的NK細(xì)胞接合器；它們包括能夠結(jié)合CD16A的Fc部分以及靶向活化受體NKG2D、NKp46或NKp30的Fab結(jié)構(gòu)域。設(shè)計(jì)用于靶向NKG2D和CD16A以及腫瘤抗原（HER2、EGFR、CD33或BCMA）的三特異性NK接合器治療分子（TriNKET）已顯示出比僅靶向CD16A的NK細(xì)胞接合器更大的NK細(xì)胞活化，并且目前正處于針對(duì)各種實(shí)體瘤的I/II期或I期試驗(yàn)中。

例如，基于抗體的NK細(xì)胞接合器治療（ANKET）分子通過NKp46和CD16動(dòng)員NK細(xì)胞并靶向腫瘤抗原。與CD16-腫瘤抗原雙特異性抗體相比，這些分子在體外能更好地激活NK細(xì)胞和裂解腫瘤細(xì)胞。靶向CD123（SAR443579）的NKp46ANKET分子目前正在一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，用于治療R/RAML、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和高危骨髓增生異常綜合征。

另一個(gè)被稱為FLEX-NK的平臺(tái)基于專有的四價(jià)多功能形式產(chǎn)生NKp46結(jié)合的NK細(xì)胞結(jié)合器。柔性接頭允許同時(shí)結(jié)合多種抗原，即使在由不同細(xì)胞表達(dá)時(shí)也是如此。靶向CD38的FLEX-NK分子CYT-338對(duì)CD38+多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞顯示出比daratumumab更大的劑量依賴性NK細(xì)胞效應(yīng)活性。此外， CYT-338導(dǎo)致的NK細(xì)胞自相殘殺比daratumumab少，細(xì)胞因子釋放也少。此外，針對(duì)EGFR或BCMA以及CD16A和NKp30的NK細(xì)胞接合器已被證明對(duì)體外腫瘤細(xì)胞和體內(nèi)臨床前模型中有效。

因此，通過靶向主要在NK細(xì)胞上表達(dá)的多種激活受體，NK細(xì)胞接合器代表了一類新的潛在癌癥治療方法。與傳統(tǒng)抗體和T細(xì)胞治療相比，在臨床前和早期臨床研究中具有良好的療效和安全性。

髓系細(xì)胞接合器

髓系細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中高度豐富，在那里它們可以具有促腫瘤或抗腫瘤特性。例如，巨噬細(xì)胞不僅通過介導(dǎo)吞噬作用和細(xì)胞毒性功能，而且通過分泌促炎因子和向T細(xì)胞遞送抗原，具有抗腫瘤作用。一類新的分子旨在通過特異性靶向激活FcRs、靶向免疫調(diào)節(jié)劑CD40或通過遞送免疫刺激劑來激活髓系細(xì)胞的抗腫瘤活性。

靶向FcRs CD64和CD89

與T細(xì)胞定向的方法不同，T細(xì)胞定向方法需要抗體的特定可變區(qū)與激活的細(xì)胞表面受體結(jié)合，而巨噬細(xì)胞上的FcγRs與抗體的Fc區(qū)結(jié)合，促進(jìn)對(duì)靶細(xì)胞的ADCP。然而，IgG-Fc與抑制性受體CD32B的結(jié)合可以具有免疫抑制作用，因此髓系細(xì)胞接合器被開發(fā)為與激活的FcγRs結(jié)合，而不與CD32B結(jié)合，并促進(jìn)ADCP和交叉啟動(dòng)。其中包括靶向CD64的雙特異性分子和幾種腫瘤抗原，包括CD30、HER2、EGFR和Met。然而，盡管進(jìn)行了一些令人鼓舞的臨床前研究，但由于臨床試驗(yàn)缺乏療效，它們的開發(fā)已經(jīng)停止。

巨噬細(xì)胞還表達(dá)IgA-Fc受體CD89（也稱為FcαRI），為使用IgA作為靶向巨噬細(xì)胞的替代手段提供了機(jī)會(huì)，同時(shí)避免了抑制性CD32B。此外，IgA與CD89結(jié)合后激活的中性粒細(xì)胞在殺死腫瘤細(xì)胞方面比通過IgG與FcγRs結(jié)合激活更有效。然而，由于IgA分子高度糖基化，并且它們?cè)隗w內(nèi)的半衰期比IgG短。因此，目前已有研究的是靶向CD89和腫瘤抗原的雙特異性IgG抗體。

另一種策略涉及一個(gè)新的“交叉同種型”Fc區(qū)，該區(qū)由IgG1和IgA的組合產(chǎn)生。這些人工產(chǎn)生的IgGA抗體不僅以與IgA抗體相似的親和力與人CD89結(jié)合，而且以與IgG1抗體相似的親和性與人CD64、CD32A、CD32B和C1q結(jié)合。抗HER2的IgGA抗體已顯示在體外比IgG1抗體更大程度上促進(jìn)表達(dá)HER2腫瘤細(xì)胞系的ADCP。靶向EGFR或gp75、CD89并含有功能性IgG-Fc尾部的三特異性單克隆抗體TrisomAb動(dòng)員NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在體外和體內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞。

腫瘤靶向免疫調(diào)節(jié)劑

實(shí)體瘤治療中的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是應(yīng)對(duì)腫瘤的免疫抑制微環(huán)境。通過誘導(dǎo)CD40信號(hào)傳導(dǎo)激活抗原呈遞細(xì)胞被認(rèn)為是一種很有前途的方法。CD40–CD40L相互作用可導(dǎo)致支持T細(xì)胞活化、增殖和抗體產(chǎn)生的共刺激信號(hào)通路的上調(diào)。此外，CD40可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞殺死腫瘤。靶向CD40和腫瘤抗原的雙特異性抗體提供了一個(gè)新的機(jī)會(huì)。

ABBV-428是一種靶向間皮素和CD40的腫瘤靶向免疫調(diào)節(jié)劑，旨在與腫瘤抗原間皮素相互作用，并在腫瘤微環(huán)境中激活CD40，實(shí)現(xiàn)局部而非全身免疫激活。間皮素是一種細(xì)胞表面分子，在胰腺、肺和卵巢的上皮性間皮癌中高表達(dá)。ABBV-428提高了CD40激動(dòng)劑的安全性。然而，在針對(duì)晚期間皮瘤或卵巢癌患者的單藥治療中，其臨床活性較低。隨后的研究可能會(huì)研究腫瘤內(nèi)藥物暴露和結(jié)合的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，以進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化。

一種多特異性設(shè)計(jì)的錨蛋白重復(fù)蛋白（DARPin），抗FAP × CD40被開發(fā)為對(duì)抗CD40激動(dòng)劑的全身毒性的替代方法。該分子被設(shè)計(jì)為通過與間質(zhì)中的FAP交聯(lián)來激活腫瘤微環(huán)境中的CD40，F(xiàn)AP由許多實(shí)體瘤的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞大量表達(dá)。它不具有Fc區(qū)，因此不能通過FcR結(jié)合交聯(lián)，這將導(dǎo)致較少的全身激活。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT05098405），以評(píng)估抗FAP×CD40 DARPin MP0317單藥治療晚期實(shí)體瘤成年患者的藥效和耐受性。

免疫刺激劑-抗體偶聯(lián)藥物

免疫刺激抗體偶聯(lián)藥物（ISACs）將腫瘤靶向單克隆抗體與強(qiáng)效免疫刺激劑結(jié)合。ISACs可以將先天免疫受體激動(dòng)劑特異性地輸送到腫瘤部位，局部激活腫瘤浸潤(rùn)的髓系細(xì)胞。從機(jī)制上講，ISACs靶向腫瘤抗原，促進(jìn)其被FcγRs介導(dǎo)的髓系細(xì)胞攝取。激動(dòng)劑可以與其細(xì)胞內(nèi)的同源受體相互作用。

NJH395是一種新型的ISAC，由與抗HER2抗體偶聯(lián)TLR7激動(dòng)劑組成，最近正在HER2陽(yáng)性的晚期非乳腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。在這項(xiàng)研究中，CRS是可控的。另一種ISAC，SBT6050，一種將抗HER2與TLR8激動(dòng)劑偶聯(lián)的ISAC，因毒性而被撤回。

BDC-1001，一種與TLR7和TLR8激動(dòng)劑偶聯(lián)的HER2-靶向ISAC，在晚期HER2-表達(dá)實(shí)體瘤的I/II期試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估（NCT04278144），并將在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期試驗(yàn)（NCT05954143）中進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，它具有良好的耐受性，并且在各種HER2陽(yáng)性腫瘤的患者中觀察到令人鼓舞的臨床活動(dòng)�；�于TLR靶向的其他ISACs的開發(fā)正在進(jìn)行中，包括靶向表達(dá)CEA腫瘤的BDC-2034。

另一類ISACs將抗體與STING激活劑偶聯(lián)。STING是一種胞質(zhì)蛋白，對(duì)啟動(dòng)I型IFN-依賴性先天免疫至關(guān)重要。TAK-500是一種新型ISAC，含有STING激動(dòng)劑與抗CCR2抗體聯(lián)合靶向CCR2+髓系細(xì)胞。TAK-500正在晚期實(shí)體瘤患者（NCT05070247）中進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。XMT-2056是一種HER2靶向的STING激動(dòng)劑ISAC。臨床前模型已經(jīng)表明，在HER2低表達(dá)和高表達(dá)的模型中，該藥物作為單一療法具有高抗腫瘤活性。然而，由于在劑量增加期間有患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，I期臨床試驗(yàn)?zāi)壳皶和！?/p>

小結(jié)

近年來，各種免疫細(xì)胞一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)，幾種創(chuàng)新的治療方法在臨床上顯示出令人鼓舞的結(jié)果。然而，毒性將第一代免疫細(xì)胞接合器的使用限制在最大耐受劑量，這可能低于治療實(shí)體瘤的最大療效所需的劑量。因此，下一代細(xì)胞接合器被設(shè)計(jì)成更安全、觸發(fā)新的作用機(jī)制或利用以前未開發(fā)的免疫細(xì)胞類型。特別是，先天免疫細(xì)胞接合器通過利用先天免疫細(xì)胞的細(xì)胞殺傷能力并增強(qiáng)這些細(xì)胞形成抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)的能力，為基于T細(xì)胞重定向的方法提供了替代方案。

將免疫細(xì)胞接合器與其他治療方式相結(jié)合治療實(shí)體瘤的試驗(yàn)也備受期待。表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子的上調(diào)是BiTE治療耐藥性的主要機(jī)制之一。免疫檢查點(diǎn)阻斷的聯(lián)合治療可以重新激活免疫反應(yīng)并提高抗腫瘤活性�；�療和免疫療法的組合還可以通過促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞耗竭、穩(wěn)態(tài)T細(xì)胞增殖和髓源性抑制細(xì)胞耗竭來增強(qiáng)細(xì)胞接合器在實(shí)體瘤中的功效。最后，未來的療法還可以結(jié)合細(xì)胞因子、靶向治療以及細(xì)胞治療。

參考文獻(xiàn)：

1. Newimmune cell engagers for cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2024 Jan 25.

       原文標(biāo)題 : 癌癥免疫治療中的新型免疫細(xì)胞接合器