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1906年，美國發(fā)明家德·福雷斯特發(fā)明了電子三極管，奠定了現(xiàn)代電子學(xué)的基石。然而，在人類攻破突破電子學(xué)瓶頸后，卻在醫(yī)藥領(lǐng)域遇到了新的“瓶頸”。

在同年11月舉行的第37屆精神病學(xué)家會議上，一位名叫阿洛伊斯·阿爾茨海默的醫(yī)生，向世界報告了一種全新的精神疾病。在對一例具有進(jìn)行性癡呆表現(xiàn)的51歲女性遺體進(jìn)行解剖后，他驚人的發(fā)現(xiàn)患者腦內(nèi)遍布著大量深色淀粉樣斑塊。四年后，這種疾病被命名為阿爾茨海默�。ê喎QAD）。

此后100多年的時間中，無數(shù)學(xué)者、藥企在阿爾茨海默病藥物研發(fā)中投入大量的時間與金錢，然而換來的卻只有一個又一個的失敗案例。

根據(jù)美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會發(fā)布的研究報告，僅2000-2017年間，全球累計在阿爾茨海默病藥物上的研發(fā)投入就超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達(dá)99.6%，占所有藥物研發(fā)失敗率首位。

攻克阿爾茨海默病，不僅擁有極大的財富價值，甚至已經(jīng)成為當(dāng)今世界醫(yī)藥人迫切想要實(shí)現(xiàn)的夢想之一。

01

AD陷入“技術(shù)沉沒周期”

人們對于AD的探索，猶如盲人摸象，一直沒有找到準(zhǔn)確的方向。

認(rèn)知下降，是AD的典型特征，但它同時也是自然衰老的特征之一，兩者之間的最大區(qū)別在于AD會加速認(rèn)知下降的速度。即使如此，但這種認(rèn)知下降也是一種極為漫長的過程，很可能長達(dá)二十年時間，如此長的時間跨度造成了人類攻克AD的道路舉步維艱。

圖：衰老與阿爾茲海默病，來源：西部證券

盡管人類已經(jīng)與AD奮戰(zhàn)百年，但卻始終沒有準(zhǔn)確找到它的發(fā)病機(jī)制，一切仍舊是個謎團(tuán)。為了接近真相，科學(xué)家提出了多種假說來進(jìn)行驗(yàn)證，如Aβ級聯(lián)假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、膽堿能假說。

但可惜的是，至今為止并沒有哪一種假說得到了業(yè)界的公認(rèn)，這才是為何人類在AD領(lǐng)域毫無收獲的本質(zhì)原因。

◆Aβ級聯(lián)假說

淀粉樣斑塊是AD的主要病理特征之一，它是由Aβ沉積形成，自然也就被認(rèn)為是人類攻破AD的突破口之一。Aβ級聯(lián)假說成為目前最主流的AD藥物研發(fā)路徑。

這種假說認(rèn)為，在正常生理?xiàng)l件下，Aβ的生成與清除處于一個動態(tài)平衡的過程，但在病理情況下，Aβ生成增多或者清除減少，導(dǎo)致平衡被打破。Aβ過度沉積在腦內(nèi)從而引起了一系列的病理過程，這些病理過程反過來又使Aβ增多，形成了級聯(lián)式的放大效應(yīng)。

圖：Aβ級聯(lián)假說示意圖

基于此，有科學(xué)家提出選擇性結(jié)合和消除Aβ淀粉樣蛋白聚集體的方式，以此來尋求扭轉(zhuǎn)AD中的神經(jīng)退行性過程。

◆Tau蛋白異常磷酸化假說

AD患者的病理特征并非只有淀粉樣斑塊，神經(jīng)元纖維纏結(jié)也是主要病理特征之一，它是由神經(jīng)原纖維異常聚集而形成的，其主要成分是高度磷酸化的Tau蛋白。

圖：Tau蛋白過度磷酸化假說示意圖，來源：中國銀河證券

當(dāng)Tau蛋白發(fā)生高度磷酸化時，可以從微管中解離出來，失去對微管的穩(wěn)定作用，導(dǎo)致物質(zhì)運(yùn)輸受損、神經(jīng)纖維退化，從而引起AD癥狀。

◆膽堿能假說

膽堿能假說是最早的一種關(guān)于AD致病機(jī)理的學(xué)說。

乙酰膽堿與人的認(rèn)知和記憶密切相關(guān)，而AD患者腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元出現(xiàn)嚴(yán)重缺失的情況，中樞膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)不足，從而導(dǎo)致定向力障礙、記憶減退、行為和個性改變等。

目前已經(jīng)上市的AD藥物，大多數(shù)根據(jù)膽堿能假說研發(fā)的，但顯然它們并沒有完全解決人類在AD上的問題。

致病因素成謎、病程進(jìn)展周期長、臨床指標(biāo)差異大、診斷難度大，AD新藥研發(fā)陷入長時間的“技術(shù)沉沒周期”。

02

藥企“研發(fā)黑洞”

回溯藥企AD研發(fā)歷程，堪稱一部人類藥物研發(fā)失敗史。

2012年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物Bapineuzumab的III期臨床試驗(yàn)失��；

2014年，羅氏宣告Gantenerumab的III期臨床試驗(yàn)失��；

2016年，禮來宣告III期臨床藥物Solanezumab沒有達(dá)到主要臨床終點(diǎn)；

2017年，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物Verubecestat；

2018年，強(qiáng)生宣布其終止了BACE抑制劑劑Atabecestat II/III期臨床試驗(yàn)……

無數(shù)藥企投入巨額資金卻都折戟沉沙，不能不讓人生出絕望的挫敗感。

在2021年之前，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)過6種治療AD的藥物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、卡巴拉�。≧evastigmine）、加蘭他敏（Galantamine）、美金剛（Menantine）以及美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑。

圖：獲批上市的部分AD藥物，來源：天風(fēng)證券

其中，前四種都是基于膽堿能假說而開發(fā)的乙酰膽堿酶（AchE）抑制劑；美金剛為N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，但這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程。

同時，目前已獲批的AchE抑制劑都有不同程度的副作用。1993年獲批的他克林，會損傷線粒體，抑制DNA合成蛋白質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)主要是肝毒性和胃腸道反應(yīng)，最終無奈退市；多奈哌齊是我國使用最多的AD藥物，其嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)包括神經(jīng)紊亂（如躁狂癥、攻擊性行為和暴力行為等）。

2019年，綠谷制藥的甘露特鈉膠囊在國內(nèi)獲批上市，用于治療輕度至中度AD，改善患者的認(rèn)知功能，是我國第一款治療AD的原創(chuàng)新藥。其作用機(jī)制是重塑腸道菌群，抑制腸道細(xì)菌氨基酸型神經(jīng)炎癥，從而抑制AD。

然而，該藥自上市以來就一直爭議不斷，主要疑問指向其Ⅲ期臨床試驗(yàn)周期過短、效果評估依據(jù)不充分、藥物作用機(jī)理闡釋不明、療效曲線突變詭異等方面。因此，即使進(jìn)入醫(yī)保后價格大幅下降，銷售額也遠(yuǎn)沒有想象中的理想。

隨著全球人口老齡化的加劇，AD患者數(shù)量持續(xù)升高，據(jù)World Alzheimer Report數(shù)據(jù)顯示，2015年AD患者人數(shù)為4680萬，預(yù)計2030年增長至7470萬，到2050年時，這個數(shù)字將會達(dá)到1.3億。

“無藥可治”的困境讓AD成為全球暗藏機(jī)遇最大的藥物品類，也有望成為繼心血管疾病、腦血管疾病和癌癥之后，全球第四大藥物市場。

03

百煉終成鋼

傳統(tǒng)療法遲遲無法滿足AD用藥需求的情況下，人類終于在2021年取得了新的突破。

2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)渤健的Aduhelm上市，這是第一款基于Aβ級聯(lián)假說的藥物，也是第一款治療AD本身的藥物。Aduhelm選擇性識別Aβ構(gòu)象表位的免疫球蛋白G1(IgG1）單克隆抗體，與患者腦組織中的Aβ沉積結(jié)合，激活免疫系統(tǒng)，清除大腦中的沉積蛋白，從而影響AD發(fā)病進(jìn)程。

基于臨床數(shù)據(jù)，渤健向世人證明，Aduhelm可以顯著使患者的淀粉樣斑塊減少，這也是它之所以能夠獲得FDA批準(zhǔn)的原因。但這種淀粉斑塊到底是不是阿爾茲海默癥的誘發(fā)因素，依然存在爭議，而Aduhelm并未向市場證明這一點(diǎn)，同時Aduhelm還存在明顯的副作用，這也是它最終商業(yè)化失敗的原因。

不過，Aduhelm的失敗并沒有讓渤健放棄AD藥物研發(fā)，基于Aduhelm的失敗經(jīng)驗(yàn)，渤健在兩年之后帶著另一款產(chǎn)品Leqembi重新回到大眾視野，讓人們再次看到了攻克AD的曙光。

2023年1月，F(xiàn)DA宣布完全批準(zhǔn)由衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的AD新藥侖卡奈單抗（Leqembi），用于治療早期AD患者的上市，成為全球首個能延緩AD進(jìn)程的藥物。2024年1月，該藥在中國獲批。

III期臨床研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，Leqembi治療組患者CDR-SB（量化癡呆癥狀的各種嚴(yán)重程度）下降減少了27%。在意向治療（ITT）人群的分析中評分差異值為-0.451（p=0.00005）。在安全性方面，Leqembi顯著降低了腦腫脹的發(fā)生率，接受Leqembi治療的患者中僅有13%出現(xiàn)腦腫脹。由于其良好的安全性數(shù)據(jù)，上市后未被添加“黑框警告”。

圖：Leqembi達(dá)到了臨床主要終點(diǎn)，來源：衛(wèi)材公告

Leqembi的成功獲批初步驗(yàn)證了Aβ假說的有效性，是AD領(lǐng)域藥物開發(fā)的標(biāo)志性事件，被認(rèn)為是AD治療的新開端。

在Leqembi上市的半年之后，禮來也實(shí)現(xiàn)了AD領(lǐng)域的突破，披露了AD新藥Donanemab的最新完整3期臨床數(shù)據(jù)。與安慰劑相比，接受Donanemab治療的受試者進(jìn)展到疾病下一階段的風(fēng)險降低了39%；52%的受試者在1年內(nèi)達(dá)到了淀粉樣蛋白斑塊清除的要求，72% 的受試者在18個月內(nèi)完成。

從臨床研究數(shù)據(jù)來看，Donanemab的療效更優(yōu)于Leqembi，禮來也就此提交了上市申請。不過，這并沒有幫助Donanemab順利上市，F(xiàn)DA在今年3月份最終決定推遲Donanemab藥物的上市批準(zhǔn)，并將組織外部專家會議討論該藥物的安全性和有效性。

04

AD研發(fā)終現(xiàn)曙光

Leqembi的成功，打開了AD治療領(lǐng)域新世界的大門，已然成為AD藥物研發(fā)新路徑。

接下來，各大藥企或?qū)⒀刂�這一路徑開始進(jìn)行療效和安全性的比拼。

除了Leqembi和Donanemab之外，在AD治療領(lǐng)域，有127種潛在藥物正在進(jìn)行共164項(xiàng)臨床試驗(yàn)。其中，處于III期臨床階段的試驗(yàn)共48項(xiàng)，涵蓋32款藥物；處于II期臨床階段的試驗(yàn)共90項(xiàng)，涵蓋81款藥物；處于I期臨床階段的試驗(yàn)共26項(xiàng)，涵蓋25款藥物。

基于Aβ假說的療法是其中資金和研究投入最多的類型，進(jìn)入臨床開發(fā)的產(chǎn)品還有禮來的Remternetug、Annovis Bio的buntanetap、勃林格殷格翰的iclepertin、阿斯利康/ Cerveau Technologies等。

圖：AD在研藥物進(jìn)展情況

除靶向Aβ路徑外，還有其他很多研發(fā)路線也在不斷取得進(jìn)展，包括在糖尿病和減肥領(lǐng)域大放異彩的GLP-1藥物司美格魯肽，針對AD適應(yīng)癥的開發(fā)正處于III期臨床階段。

對于AD而言，越早發(fā)現(xiàn)，越早治療，就越容易延緩病程。然而，目前尚沒有針對AD的早篩產(chǎn)品上市。

基于這一背景，不少藥企選擇跳過早期診斷環(huán)節(jié)，直接研發(fā)AD疫苗，希望通過自身免疫的方式清除Aβ淀粉樣蛋白或Tau 蛋白，為治療阿爾茨海默病開辟了另一條道路。這其中，AC Immune和強(qiáng)生共同研發(fā)的AD的疫苗ACI-24.060于2023年6月獲得FDA授予的突破性療法資格認(rèn)定，目前正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。

AD領(lǐng)域又燃起星星之火，有望點(diǎn)燃AD賽道長期被抑制的火焰，隨著越來越多的資本入局，人類或?qū)㈤_始在AD賽道全力奔跑。

       原文標(biāo)題 : 阿爾茲海默病走出“技術(shù)沉沒周期”