研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機制，它能夠在降低代謝成本的同時產生記憶，甚至在睡眠期間也能發(fā)揮作用。這種高效的記憶發(fā)生在大腦的一個關鍵區(qū)域，這個區(qū)域對學習和記憶至關重要，也是阿爾茨海默病的起點。

加州大學洛杉磯分校

5月8日消息

加州大學洛杉磯分校（UCLA）醫(yī)療中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機制，這種機制能夠在降低代謝成本的同時產生記憶，甚至在睡眠期間也能發(fā)揮作用。這種高效的記憶發(fā)生在大腦的一個關鍵區(qū)域，這個區(qū)域對學習和記憶至關重要，也是阿爾茨海默病的起點。這一發(fā)現(xiàn)已發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上。

研究于2024年5月8日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：16.6）雜志上

你是否有過這樣的經歷：你去廚房拿東西，但到了那里后卻忘了自己要拿什么。這就是你的工作記憶出了問題。工作記憶是指在你做其他事情時，能夠在短時間內記住一些信息。我們幾乎無時無刻不在使用工作記憶。阿爾茨海默病和失智癥患者存在工作記憶缺陷，在輕度認知障礙（MCI）中也會出現(xiàn)這種情況。因此，人們投入了大量精力來理解大腦中龐大的神經元網絡如何創(chuàng)建工作記憶。

在執(zhí)行工作記憶任務時，大腦的最外層，即新皮層，將感覺信息發(fā)送到大腦的更深層區(qū)域，包括一個名為內嗅皮層的中央?yún)^(qū)域，該區(qū)域對形成記憶至關重要。內嗅皮層中的神經元顯示出復雜的反應模式，長期以來一直困擾著科學家，并導致了 2014 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的頒發(fā)，但控制這種復雜性的機制尚不清楚。內嗅皮層是阿爾茨海默病開始形成的部位。

“因此，了解當新皮層與內嗅皮層對話并將其轉化為工作記憶時，在皮質-內嗅網絡中發(fā)生了什么樣的‘魔法’至關重要。這可能為阿爾茨海默病及相關失智癥和輕度認知障礙提供早期診斷，” UCLA 的神經物理學家、WM Keck 神經物理學中心和生命物理學中心主任 Mayank Mehta 博士說。

為了破解這個問題，Mehta 博士和他的合著者設計了一種新穎的方法：一個“數(shù)學顯微鏡”。

在物理學界，從開普勒到牛頓再到愛因斯坦，數(shù)學模型被廣泛使用，以揭示我們從未見過甚至從未想象過的驚人事物，比如亞原子粒子的內部工作原理和黑洞的內部結構。數(shù)學模型也被用于腦科學，但它們的預測并不像物理學那樣受到重視。原因是在物理學中，數(shù)學理論的預測會進行定量測試，而不僅僅是定性測試。

人們普遍認為，在生物學中進行這種定量精確的數(shù)學理論實驗測試是不可行的，因為大腦比物理世界復雜得多。物理學中的數(shù)學理論非常簡單，涉及的自由參數(shù)很少，因此可以進行精確的實驗測試。相比之下，大腦擁有數(shù)十億個神經元和數(shù)萬億個連接，這在數(shù)學上是一個噩夢，更不用說使用高度精確的顯微鏡了。

“為了應對這個看似不可能的挑戰(zhàn)，即設計一個簡單的理論，該理論仍能以高精度解釋記憶動力學在體實驗數(shù)據(jù)，我們假設皮質-內嗅對話和記憶‘魔法’即使在受試者睡眠或麻醉時也會發(fā)生，”該研究的主要作者 Krishna Choudhary 博士說，“就像汽車無論是在怠速還是以每小時 70 英里的速度行駛時，都表現(xiàn)得像一輛汽車一樣。”

UCLA 的研究人員隨后又做出了另一個大膽的假設：在睡眠或麻醉期間，整個大腦皮層和內嗅皮層的動態(tài)可以通過僅兩個神經元來捕捉。這些假設將數(shù)十億個神經元之間的相互作用問題簡化為僅兩個自由變量——新皮層到內嗅皮層的輸入強度和內嗅皮層內的反復連接強度。雖然這使得問題在數(shù)學上變得易于處理，但也提出了一個顯而易見的問題——這是真的嗎？

“如果我們只在體內數(shù)據(jù)上定量測試我們的理論，那么這只是有趣的數(shù)學游戲，而不是對記憶創(chuàng)造‘魔法’的深刻理解，” Mehta 說。

這一理論的關鍵實驗測試需要合著者 Thomas Hahn 博士進行復雜的實驗，他現(xiàn)在是瑞士巴塞爾大學（Basel University）的教授和臨床心理學家。

“內嗅皮層是一個復雜的回路。為了真正測試這個理論，我們需要實驗技術，不僅能夠高精度地測量神經活動，還能確定神經元的精確解剖學特性，” Hahn 說。

Hahn 和另一位合著者 Sven Berberich 博士使用全細胞膜片鉗技術（Whole Cell Patch Clamp Technique，一種電生理技術）測量了來自內嗅皮層特定神經元的膜電位，然后使用解剖學技術識別神經元。同時，他們還測量了頂葉皮層的活動，頂葉皮層是新皮層的一部分，向內嗅皮層發(fā)送輸入。

“數(shù)學理論和復雜的體內數(shù)據(jù)是必要的，也很酷，但我們不得不面對另一個挑戰(zhàn)——如何將這個簡單的理論映射到復雜的神經數(shù)據(jù)上？” Mehta 說。

“這需要長時間的開發(fā)，以生成一個‘數(shù)學顯微鏡’，可以直接揭示神經元在形成記憶時的內部工作原理，” Choudhary 說，“據(jù)我們所知，這是前所未有的。”

作者觀察到，就像海浪形成然后撞擊海岸線一樣，當一個人或動物睡覺時，來自新皮層的信號會在開啟和關閉狀態(tài)之間以一定的間隔振蕩。同時，內嗅皮層就像水中的游泳者一樣，可以在波浪形成時向上移動，在波浪退去時向下移動。數(shù)據(jù)顯示出了這一點，模型也捕捉到了這一點。但 Mehta 表示，使用這個簡單的匹配模型后，模型本身就活躍了起來，并發(fā)現(xiàn)了一種新型的記憶狀態(tài)，稱為自發(fā)性持續(xù)失活狀態(tài)（Spontaneous persistent inactivity）。

“這就好像海浪來了，內嗅皮層卻說，‘這里沒有海浪！我會記住最近沒有海浪，所以我要忽略這個當前的海浪，完全不做出反應’。這就是持續(xù)失活狀態(tài)，” Mehta 說，“另外，當皮層波消失，但內嗅神經元記住最近有過海浪，并繼續(xù)向前滾動時，就會發(fā)生持續(xù)活動。”

雖然許多工作記憶理論都顯示了作者發(fā)現(xiàn)的持續(xù)活動的存在，但模型預測的持續(xù)失活狀態(tài)是前所未有的。

“持續(xù)失活狀態(tài)的妙處在于，它幾乎不消耗能量，這與消耗大量能量的持續(xù)活動狀態(tài)不同，” Mehta 說，“更好的是，持續(xù)活動和失活狀態(tài)的結合使記憶容量增加了一倍多，同時將代謝能量成本降低了一半。”

“所有這一切聽起來好得令人難以置信，所以我們真的把我們的‘數(shù)學顯微鏡’推到了極限，進入了一個它原本無法工作的領域，” Choudhary 博士說，“如果顯微鏡是正確的，那么即使在特殊情況下，它也會繼續(xù)完美地工作。”

“數(shù)學顯微鏡不僅對內嗅皮層，還對其他許多腦區(qū)做出了十多項預測。令我們完全驚訝的是，數(shù)學顯微鏡每次都有效，” Mehta 繼續(xù)說道，“數(shù)學理論的預測與實驗之間如此接近的完美匹配在神經科學中是前所未有的。”

“這個與實驗完美匹配的數(shù)學模型就是一臺新的顯微鏡，” Mehta 繼續(xù)說，“它揭示了沒有它任何現(xiàn)有顯微鏡都無法看到的東西。無論你拍攝了多少神經元，它都不會揭示這些。”

“事實上，代謝缺陷是許多記憶障礙的共同特征，” Mehta 說。Mehta 的實驗室現(xiàn)在正在跟進這項研究，以了解復雜的工作記憶是如何形成的，以及在阿爾茨海默病、失智癥和其他記憶障礙中，內嗅皮層出現(xiàn)了什么問題。

創(chuàng)立于1919年的加州大學洛杉磯分校

參考文獻

Source：University of California - Los Angeles Health Sciences

'Mathematical microscope' reveals novel, energy-efficient mechanism of working memory that works even during sleep

Reference：

Choudhary, K., Berberich, S., Hahn, T.T.G. et al. Spontaneous persistent activity and inactivity in vivo reveals differential cortico-entorhinal functional connectivity. Nat Commun 15, 3542 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47617-6

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       原文標題 : “數(shù)學顯微鏡”揭示了一種新穎、節(jié)能的工作記憶機制，即使在睡眠期間也能發(fā)揮作用