一項新的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）確定了可溶性 TREM2 變化的具體基因，并指出其在阿爾茨海默病中發(fā)揮了因果關系作用。

華盛頓大學醫(yī)學院

5月31日消息

髓樣細胞觸發(fā)受體2（TREM2）是一種在小膠質細胞中表達的蛋白質，而小膠質細胞是大腦的常駐免疫細胞。蛋白質可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體2（sTREM2）在阿爾茨海默病中起著至關重要的作用，但這一作用復雜且尚未被充分理解。

在疾病的早期階段，腦脊液中的 sTREM2 水平相對于健康人群會下降，但隨著疾病的進展，其水平會遠高于正常水平。為什么 sTREM2 水平會波動，以及這些波動是反映疾病進展還是導致疾病進展的原因，目前尚不清楚。

在《分子神經變性》（Molecular Neurodegeneration）期刊上發(fā)表的一項研究中，華盛頓大學醫(yī)學院（Washington University School of Medicine，WUSM）的 Barbara Burton & Reuben Morriss III 精神病學教授 Carlos Cruchaga 及其同事確定了與 sTREM2 水平變化相關的四個基因組區(qū)域，并通過功能分析確定了負責這種關聯(lián)的具體基因。

研究于2024年1月3日發(fā)表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影響因子：15.1）雜志上

研究人員使用了一種稱為孟德爾隨機化（Mendelian randomization）的方法，證明 sTREM2 不僅與阿爾茨海默病相關，而且是疾病發(fā)生通路的一部分。Cruchaga 表示，這些發(fā)現(xiàn)為針對新發(fā)現(xiàn)的基因進行 sTREM2 水平調節(jié)，并可能改變疾病進程提供了可能性。

創(chuàng)立于1891年的華盛頓大學醫(yī)學院

摘要：髓樣細胞觸發(fā)受體2（TREM2）在小膠質細胞的激活、存活和凋亡以及阿爾茨海默�。ˋD）的發(fā)病機理中起著關鍵作用。我們之前報道了MS4A基因座是腦脊液（CSF）中可溶性TREM2（sTREM2）的關鍵調節(jié)因子。為了識別sTREM2的其他新型遺傳修飾因子，我們進行了迄今為止規(guī)模最大的全基因組關聯(lián)研究（GWAS），并在3,350名歐洲血統(tǒng)的個體中確定了四個與CSF sTREM2相關的基因座。通過多種族精細定位，我們確定了兩個獨立的錯義變異（MS4A4A中的p.M178V和MS4A6A中的p.A112T），這些變異驅動了MS4A基因座中的關聯(lián)，并顯示出對sTREM2水平和AD風險的上位效應。位于chr 6上的新型TREM2基因座包含兩個與sTREM2和AD風險相關的稀有錯義變異（rs75932628 p.R47H，P=7.16×10-19；rs142232675 p.D87N，P=2.71×10-10）。TGFBR2和RBMS3基因區(qū)域的第三個新型基因座（rs73823326，P=3.86×10-9）包含一個對TGFBR2啟動子具有小膠質細胞特異性染色質環(huán)的調節(jié)變異。通過基于細胞的實驗，我們證明TGFBR2的過表達和敲低，而不是RBMS3，會導致sTREM2的顯著變化。最后一個新型基因座位于APOE區(qū)域（rs11666329，P=2.52×10-8），但我們證明該信號與APOE基因型無關。這個信號與大腦皮層中的NECTIN2 cis-eQTL和CSF中的NECTIN2 cis-pQTL共定位。NECTIN2的過表達導致sTREM2增加，支持了遺傳發(fā)現(xiàn)。據我們所知，這是迄今為止旨在識別CSF sTREM2遺傳修飾因子的最大規(guī)模研究。該研究為MS4A和TREM2基因座這兩個眾所周知的AD風險基因提供了新的見解，并確定了TGFBR2和NECTIN2為參與TREM2生物學的其他調節(jié)因子。

參考文獻

Source：Washington University School of Medicine

Alzheimer's biomarker sTREM2 plays a causal, potentially modifiable, role in disease

Reference：

Wang, L., Nykänen, NP., Western, D. et al. Proteo-genomics of soluble TREM2 in cerebrospinal fluid provides novel insights and identifies novel modulators for Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 19, 1 (2024). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00687-4

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       原文標題 : sTREM2在阿爾茨海默病中發(fā)揮了因果關系(可能是可改變的)作用