一項(xiàng)新研究表明，外周免疫細(xì)胞中的促炎蛋白 TREM1 可能會(huì)促進(jìn)與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和失智癥。

斯坦福大學(xué)吳蔡神經(jīng)科學(xué)研究院

3月27日消息

斯坦福大學(xué)（Stanford University）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為 TREM1 的蛋白在年齡相關(guān)炎癥、認(rèn)知能力下降和阿爾茨海默病的發(fā)展中可能發(fā)揮的作用。這一發(fā)現(xiàn)可能為對(duì)抗這些疾病的新治療策略鋪平道路。

阿爾茨海默病是最常見的失智癥形式，其特征是進(jìn)行性記憶喪失和認(rèn)知能力下降。衰老是阿爾茨海默病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，兩者都與慢性炎癥（有時(shí)被稱為“炎性衰老”）和免疫反應(yīng)受損有關(guān)。最近的基因研究表明，一類名為髓樣細(xì)胞的免疫細(xì)胞，在大腦和身體其他部位均有發(fā)現(xiàn)，可能在阿爾茨海默病的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

斯坦福大學(xué)神經(jīng)免疫學(xué)家 Katrin Andreasson 及其研究團(tuán)隊(duì)在《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，深入探討了 TREM1 蛋白（已知可加劇髓樣細(xì)胞的炎癥反應(yīng)）在阿爾茨海默病和衰老大腦中的作用。

研究于2024年3月27日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：25.0）雜志上

雖然其對(duì)應(yīng)物 TREM2 與阿爾茨海默病有關(guān)，但 TREM1 在這種疾病中的作用一直是個(gè)謎。由資深科學(xué)家 Edward N. Wilson 領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，通過使用小鼠模型和對(duì)人類死后腦組織進(jìn)行分析，旨在揭示 TREM1 對(duì)阿爾茨海默病和認(rèn)知衰老的影響。

TREM1與炎癥、記憶喪失和阿爾茨海默病病理相關(guān)

首先，研究團(tuán)隊(duì)觀察了具有正常水平和缺乏 TREM1 的老齡小鼠。通常，這種蛋白在外周免疫系統(tǒng)的髓樣細(xì)胞中高表達(dá)（即不在大腦中）。

令人驚訝的是，去除這種蛋白似乎使外周髓樣細(xì)胞更能抵抗衰老的影響：即抵抗與年齡相關(guān)的細(xì)胞能量代謝和炎癥變化。這也對(duì)大腦產(chǎn)生了有益的影響，減少了與年齡相關(guān)的記憶喪失，并減輕了通常由 Aβ42 引起的生物能量變化，這種蛋白會(huì)在阿爾茨海默病患者的大腦中形成斑塊。

然后，研究人員研究了在已建立的阿爾茨海默病小鼠模型中降低 TREM1 水平的效果。他們發(fā)現(xiàn)，降低 TREM1 水平可以防止這些動(dòng)物出現(xiàn)記憶喪失，保持小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中發(fā)現(xiàn)的一種髓樣細(xì)胞）的正常結(jié)構(gòu)，并減少與疾病相關(guān)的大腦變化。

“人們普遍認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦的常駐巨噬細(xì)胞，對(duì)于維持大腦健康至關(guān)重要，例如通過清除在阿爾茨海默病中積累的淀粉樣蛋白等蛋白質(zhì)，” Andreasson 說，她是斯坦福大學(xué) Edward F. 和 Irene Thiele Pimley 神經(jīng)病學(xué)教授，也是吳蔡神經(jīng)科學(xué)研究院的成員。

“令我們驚訝的是，外周巨噬細(xì)胞——即駐留在大腦外部的免疫細(xì)胞——實(shí)際上在維持健康和認(rèn)知功能方面發(fā)揮了更大的作用，無論是在衰老過程中還是在阿爾茨海默病模型中。”

最后，研究人員檢查了阿爾茨海默病患者死后的腦組織。研究團(tuán)隊(duì)觀察到，圍繞淀粉樣斑塊的髓樣細(xì)胞中 TREM1 水平升高，并指出大腦中較高的 TREM1 水平似乎與疾病嚴(yán)重程度增加相關(guān)。

Andreasson 說：“這項(xiàng)研究引入了兩個(gè)新概念。”

“首先，TREM1 似乎高度表達(dá)在外周巨噬細(xì)胞中，這些細(xì)胞似乎對(duì)大腦功能有很大影響，實(shí)際上可能還影響小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。其次，隨著衰老，免疫細(xì)胞變得非常缺乏能量，無法維持健康的免疫反應(yīng)，我們發(fā)現(xiàn)降低 TREM1 水平可以防止這種代謝下降，并恢復(fù)支持大腦健康功能的免疫反應(yīng)。”

研究可以為減少“炎性衰老”和減緩神經(jīng)變性提供新的手段

作者表示，這項(xiàng)研究突出了我們的免疫系統(tǒng)和大腦健康之間的復(fù)雜相互作用，表明衰老和阿爾茨海默病中的認(rèn)知能力下降可能受到外周髓樣細(xì)胞代謝和功能障礙的影響。

他們的研究結(jié)果表明，將外周免疫細(xì)胞恢復(fù)到更具彈性、更年輕的狀態(tài)——例如通過降低其 TREM1 水平——可以減少炎癥和認(rèn)知能力下降。

在奈特大腦彈性倡議（ Knight Initiative ）創(chuàng)新獎(jiǎng)的支持下，作者們熱切地希望將這種方法作為減緩甚至阻止阿爾茨海默病以及其他與年齡和炎癥相關(guān)的腦疾病進(jìn)展的有前景的策略。然而，需要進(jìn)一步的研究來充分了解所涉及的機(jī)制，并根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)開發(fā)有效的治療方法。

Andreasson 說：“一個(gè)非常有趣的問題是，TREM1 在外周巨噬細(xì)胞中的有害作用是如何傳遞到大腦的。我們正在實(shí)驗(yàn)室積極研究這個(gè)復(fù)雜的問題，并希望很快能找到答案。”

創(chuàng)立于1891年的斯坦福大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Stanford University

Research links age-related inflammation, microglia and Alzheimer's disease

Reference：

Wilson, E.N., Wang, C., Swarovski, M.S. et al. TREM1 disrupts myeloid bioenergetics and cognitive function in aging and Alzheimer disease mouse models. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01610-w

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       原文標(biāo)題 : 年齡相關(guān)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茨海默病之間存在聯(lián)系