近日，武漢禾元生物股份有限公司（下稱“禾元生物”）更新提交了上交所二輪問詢函的相關(guān)財務(wù)資料，補充披露了2023年全年的財務(wù)數(shù)據(jù)，繼續(xù)沖刺上市。

自上市申請獲得受理以來，專精植物源重組人血清白蛋白研發(fā)的禾元生物備受外界關(guān)注。但在其于2023年9月回復(fù)第二輪審核問詢函后，卻遲遲沒能等來上會。

截至目前，禾元生物的IPO流程仍處于問詢階段。

一、暫未商業(yè)化，三年虧損超3億元

據(jù)招股書介紹，禾元生物是一家生物醫(yī)藥企業(yè)，利用水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器高效重組蛋白表達平臺（OryzHiExp）和重組蛋白純化技術(shù)平臺（OryzPur），建立了完善的藥品、藥用輔料及科研試劑的產(chǎn)業(yè)化體系。

禾元生物的核心產(chǎn)品植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA，HY1001）是利用水稻胚乳細(xì)胞表達，經(jīng)提取、純化的重組人血清白蛋白產(chǎn)品。簡單來說，就是以水稻胚乳細(xì)胞作為生物反應(yīng)器，利用基因工程技術(shù)合成人血清白蛋白。

此外，禾元生物還研發(fā)了治療由輪狀病毒引起的兒童感染性腹瀉的重組人乳鐵蛋白溶菌酶口服液（HY1002），植物源重組人α-1抗胰蛋白酶（HY1003）已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)進入臨床階段，另有4個植物分子藥物處于臨床前研發(fā)階段。

但由于禾元生物的核心產(chǎn)品均未開展商業(yè)化生產(chǎn)銷售，其目前收入來自藥用輔料、科研試劑及少量技術(shù)服務(wù)收入，2019年、2020年、2021年度和2022年上半年的收入分別為1025萬元、2156.59萬元、2551.81萬元和604.96萬元。

禾元生物并未在回復(fù)函中披露最新業(yè)績數(shù)據(jù)，但根據(jù)其首輪回復(fù)函中來自境內(nèi)前五大客戶254.51萬元的銷售金額，以及18.99%的營業(yè)收入占比進行測算可知，該公司2022年全年的收入約為1340.23萬元，出現(xiàn)了收入下滑的情況。

為推進核心產(chǎn)品的落地，禾元生物每年需投入大量資金用于產(chǎn)品管線的臨床前研究、臨床研究等研發(fā)工作，2020年至2022年的研發(fā)費用分別為4505.19萬元、7521.02萬元和1.10億元，隨著新藥研發(fā)管線推進而持續(xù)增長。

高強度的研發(fā)投入下，收入來源有限的禾元生物長期處于入不敷出的經(jīng)營狀態(tài)，2020年至2022年的歸母凈利潤分別為-5335.16萬元、-1.34億元和-1.44億元，經(jīng)營活動產(chǎn)生的現(xiàn)金流量為-3518.41萬元、-8797.24萬元和-6640.34萬元。

二、擬大額募資，核心產(chǎn)品面世在即

此次沖刺科創(chuàng)板IPO，禾元生物計劃募集資金35.02億元，分別投向植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)項目、新藥研發(fā)項目和補充流動資金三大方向，各項目的投入金額分別為19.09億元、7.94億元和8億元。

不過，上交所仍對禾元生物的產(chǎn)品上市進展及募投必要性持懷疑態(tài)度，并要求該公司進一步說明HY1001預(yù)計獲批上市、實現(xiàn)商業(yè)化的時間和市場前景、滲透率、市占有率等的測算是否客觀，以及募投項目和產(chǎn)能設(shè)計的合理性。

禾元生物在最新的回復(fù)函中透露，其已于2024年6月與CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）完成了Pre-NDA溝通會議，CDE反饋非臨床研究已基本符合NDA申報要求，并未對藥學(xué)、臨床部分提出新的研究要求。

禾元生物介紹稱，CDE認(rèn)為HY1001具有明顯臨床價值，符合優(yōu)先審評審批納入條件。目前該公司正在按照優(yōu)先審評審批要求準(zhǔn)備注冊資料，且根據(jù)規(guī)定，NDA申報時需至少提供6個月的穩(wěn)定性試驗資料。

與此同時，HY1001已在2023年10月完成全部328例的入組，并已在11月完成末例隨訪。之后經(jīng)過數(shù)據(jù)清理、鎖庫、揭盲，該公司已于2024年5月取得HY1001的臨床研究報告（CSR），III期臨床研究已完成。

綜上所述，禾元生物認(rèn)為自身有能力在2024年8月完成HY1001的藥學(xué)、非臨床研究，并推進相關(guān)產(chǎn)品于2025年第四季度面世。目前HY1001研究項目進展符合該公司預(yù)期，不存在重大困難或障礙，不存在重大延期風(fēng)險。

在市場前景方面，截至目前我國市場上只有通過血漿提取的人血清白蛋白藥品，尚未有重組人血清白蛋白藥品上市。HY1001的上市將填補未被完全滿足的臨床需求缺口，改變長期依賴進口的局面，預(yù)計上市后次年市場滲透率將達到10%。

對于大額募資的必要性，禾元生物則在回復(fù)函中表示，其募投項目建設(shè)產(chǎn)線設(shè)計產(chǎn)能為120噸原液/年，全部以10噸產(chǎn)線的單條生產(chǎn)線規(guī)模進行復(fù)制，不再進行工藝放大，因此無工藝放大風(fēng)險。

三、專利權(quán)之爭，訴訟懸而未決

值得一提的是，禾元生物實控人楊代常在成立該公司前，曾在美國Ventria Bioscience公司工作。2020年12月，Ventria Bioscience以禾元生物的產(chǎn)品侵犯美國注冊號為10618951專利的部分權(quán)利為由，向法院提起訴訟。

2022年9月，ITC作出337調(diào)查終裁，對禾元生物未經(jīng)授權(quán)的侵權(quán)產(chǎn)品發(fā)布有限排除令，并終結(jié)調(diào)查。根據(jù)結(jié)果，其植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)品中的聚合體（包含二聚體及多聚體）含量低于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品不得在美國銷售。

不過，禾元生物聚合體含量不低于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品不構(gòu)成侵權(quán)。337終裁結(jié)果發(fā)布后，該公司對植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)品進行了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化，確認(rèn)其產(chǎn)品的聚合體含量不低于2%。

2023年5月，禾元生物就337調(diào)查終裁結(jié)果向美國聯(lián)邦巡回上訴法院提交了上訴狀，并在一年后提起訴訟，指控Ventria Bioscience開發(fā)、生產(chǎn)、銷售植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)品的行為侵犯該公司多項美國專利，要求其支付相關(guān)損失。

Ventria Bioscience則對禾元生物的起訴進行應(yīng)訴并提起反訴。同月，禾元生物提交反訴答復(fù)，特拉華州法院正式簽發(fā)案件排期令（Scheduling Order）。截至本次回復(fù)出具日（6月29日），相關(guān)訴訟均處于審理階段。

禾元生物在回復(fù)函中強調(diào)，該公司的產(chǎn)品均通過自主研發(fā)不斷積累并形成核心技術(shù)，合法擁有核心技術(shù)的相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)，核心技術(shù)來源清晰，合法合規(guī)，相關(guān)訴訟事宜不會對其相關(guān)技術(shù)，以及HY1001的藥學(xué)研究和臨床試驗產(chǎn)生不利影響。