呋喹替尼被“勸退”了。

8月30日，和黃醫(yī)藥發(fā)布公告表示，主動(dòng)撤回了呋喹替尼二線胃癌適應(yīng)癥的上市申請。

理由是，在與國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）和其外部委員會(huì)成員溝通后，明確了當(dāng)前公司提交的數(shù)據(jù)，尚不足以支持新適應(yīng)癥上市申請獲批，還需要開展更多的工作。

在業(yè)內(nèi)人士看來，這似乎并不算意外。因?yàn)�，呋喹替尼新適應(yīng)癥上市申請是基于FRUTIGA III期研究的數(shù)據(jù)，而該臨床雙終點(diǎn)中，僅達(dá)到了無進(jìn)展生存期（PFS），另一主要終點(diǎn)總生存期（OS）雖觀察到改善，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

看上去，CDE正在與FDA接軌，愈發(fā)重視OS這一金標(biāo)準(zhǔn)。

眾所周知，要證明一款在研腫瘤藥物的療效，延長患者OS必然是核心目標(biāo)。而此前因?yàn)榉N種原因，包括PFS等多個(gè)替代終點(diǎn)“上位”，幫助眾多腫瘤藥物成功獲批上市。

不過，替代終點(diǎn)終究不是金標(biāo)準(zhǔn)。過去兩年，在FDA審核變嚴(yán)的趨勢下，副作用較大以及達(dá)不到OS金標(biāo)準(zhǔn)要求的藥物相繼退市，并對未來申請上市的藥物的審批，愈發(fā)嚴(yán)格起來。

眼下，呋喹替尼被“勸退”，似乎也宣告著國內(nèi)監(jiān)管的新趨勢。而一旦監(jiān)管做出重大轉(zhuǎn)變，可能會(huì)影響到所有腫瘤藥物。

/ 01 / 胃癌新選擇？

在此之前，呋喹替尼被視作是胃癌患者的另一種有效治療方案。

畢竟，胃癌作為全球第五大常見癌癥，我國更是胃癌高發(fā)大國，患者規(guī)模龐大。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，PD-1聯(lián)合化療已成為晚期胃癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn) 。然而，無論國內(nèi)還是全球，二線及以上患者可用的治療選擇，仍然匱乏。

全球藥企在這一領(lǐng)域布局大量研究，推進(jìn)包括PD-1、ADC、VEGFR抑制劑等在內(nèi)的臨床。

其中，VEGFR抑制劑在抑制腫瘤的血管生成中起到至關(guān)重要的作用，而已有研究證明，胃癌組織經(jīng)常表達(dá)高水平的VEGF，與更晚期的疾病和較差的預(yù)后相關(guān)。禮來的VEGFR2單抗雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇也已成為晚期胃癌(AGC)的標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案。

而呋喹替尼作為一種高選擇性的口服VEGFR-1、2及3抑制劑，則在III期研究中，展現(xiàn)出不錯(cuò)的潛力。

根據(jù)FRUTIGA III期研究，呋喹替尼與紫杉醇單藥聯(lián)合治療，用于703名晚期胃或胃食管交界處腺癌患者的二線治療。結(jié)果顯示，接受呋喹替尼加紫杉醇的患者的PFS中位數(shù)為5.6個(gè)月，而接受紫杉醇單藥治療的患者為2.7個(gè)月（HR= 0.569，p < 0.0001）；OS也觀察到了改善，9.6個(gè)月VS 8.4個(gè)月，但這在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著性。

在安全性方面，呋喹替尼安全性特征與既往研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

顯然，在FRUTIGA III期研究中，呋喹替尼已經(jīng)證實(shí)了其與紫杉醇聯(lián)用，相比紫杉醇單藥治療顯著延長了患者PFS。

除此之外，聯(lián)合用藥組的客觀緩解率（ORR，42.5% vs 22.4%）、疾病控制率（DCR，77.2% vs 56.3%）和中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR，5.5 vs. 3.7 m）均顯著高于紫杉醇單藥組。

和黃醫(yī)藥在ASCO大會(huì)上公布的關(guān)鍵亞組的進(jìn)一步分析顯示，PFS及OS結(jié)果與意向治療人群的一致。呋喹替尼和紫杉醇聯(lián)合療法在大部分亞組中均觀察到明確的PFS獲益，在腸型亞組和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組中PFS和OS的獲益尤其明顯。

在臨床設(shè)計(jì)中，PFS和OS是雙主要終點(diǎn)，α拆分和循環(huán)。當(dāng)至少一個(gè)終點(diǎn)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，該研究被認(rèn)為是積極的。原本，帶著這樣的臨床數(shù)據(jù)闖關(guān)上市，或許不是難事。

和黃醫(yī)藥也認(rèn)為，盡管沒有達(dá)到OS終點(diǎn)，但現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)和發(fā)現(xiàn)足以支持呋喹替尼和紫杉醇的聯(lián)合療法，成為胃癌二線患者的新治療選擇，并于去年提交了上市申請。

只不過，這一次CDE拒絕了呋喹替尼。

/ 02 / 監(jiān)管新趨勢

按照和黃醫(yī)藥的說法，大量的后續(xù)分析顯示，盡管接受后續(xù)抗腫瘤治療的患者比例高且不平衡（紫杉醇單藥組后續(xù)抗腫瘤治療比例比聯(lián)合用藥組高20%），對OS結(jié)果產(chǎn)生影響，但呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇在一系列模型中均展現(xiàn)出有意義的臨床獲益和有利的OS趨勢。

然而，CDE并不認(rèn)可關(guān)于OS結(jié)果的這一理解和解釋，認(rèn)為現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，尚不足以支持新適應(yīng)癥上市申請獲批，還需要開展更多的工作。

換句話說，CDE希望看到更多、更有利的OS數(shù)據(jù)。

CDE對OS數(shù)據(jù)的審查趨嚴(yán)也不難理解�？偵�存期數(shù)據(jù)對于評估癌癥治療的臨床效果至關(guān)重要，因?yàn)樗�直接反映了患者接受治療后的生存時(shí)間。

參照海外經(jīng)驗(yàn)，多年以來，F(xiàn)DA一直都允許以無進(jìn)展生存期替代主要終點(diǎn)，讓藥物獲得加速審批上市的途徑。

而過去兩年，F(xiàn)DA的監(jiān)管態(tài)度卻出現(xiàn)了明顯轉(zhuǎn)變。包括伊布替尼在內(nèi)的一批通過加速審批通道上市的藥物，因驗(yàn)證性臨床的數(shù)據(jù)沒能撞線，副作用更大或是總生存期獲益不大，在FDA的指導(dǎo)下，或主動(dòng)退市，或撤回適應(yīng)癥；

針對部分新藥物/新適應(yīng)癥的上市申請，F(xiàn)DA也開始審查OS數(shù)據(jù)。

FDA態(tài)度轉(zhuǎn)變的核心原因在于，不少腫瘤藥物雖然靠著無進(jìn)展生存期或客觀緩解率這些替代終點(diǎn)上市，但最終不少藥物沒能將這些替代終點(diǎn)與OS這一金標(biāo)準(zhǔn)畫上等號。

因此，F(xiàn)DA越來越希望藥企能提供可靠的OS數(shù)據(jù)，以證明新的療法真得可以幫助患者延長生命。

FDA的轉(zhuǎn)變并未以指南草案的形式出現(xiàn)，而是通過會(huì)議、文章及FDA頂級腫瘤學(xué)專家的評論形式，向藥企傳達(dá)這一中心思想。

或許，此次“勸退”呋喹替尼，也正是CDE向外傳遞監(jiān)管新趨勢的開端。而這又會(huì)對腫瘤藥物研發(fā)帶來怎樣的影響？‍‍

/ 03 / 改變已經(jīng)發(fā)生

如果志在出海，或是已經(jīng)在出海路上的創(chuàng)新藥企，想必對監(jiān)管關(guān)于OS的態(tài)度轉(zhuǎn)變，并不陌生。從FDA近年來的動(dòng)作來看，其不僅意在對于已經(jīng)通過加速審批上市的藥物來一次大清掃，對于未來申請上市的藥物的審批，也在變得嚴(yán)格。

諾華的CEO Vas Narasimhan也曾電話會(huì)議中表示，在利用PFS提交申請時(shí)對OS數(shù)據(jù)預(yù)期上，F(xiàn)DA已經(jīng)做出了重大轉(zhuǎn)變，可能會(huì)影響到所有癌癥藥物。

這種轉(zhuǎn)變，意味著加速審批上市可能不像以前那樣，能夠強(qiáng)烈地預(yù)測完全批準(zhǔn)。一批退市、撤回適應(yīng)癥的藥物，已經(jīng)說明了這一點(diǎn)。

對于資金相對緊張的biotech來說，這無疑是一個(gè)巨大的打擊。過去，快速通道被視為一條“捷徑”，能夠在最大程度上減少資本支出。但現(xiàn)在，藥企可能無法在藥物通過全面審批程序時(shí)，依賴于有保證的持續(xù)利潤，這無疑增加了資助驗(yàn)證性研究的難度。

相比之下，大藥企擁有更大的財(cái)務(wù)靈活性，不會(huì)受到太大影響。

對于尚未上市的新藥，F(xiàn)DA的態(tài)度轉(zhuǎn)變可能意味著，以PFS作為替代終點(diǎn)上市的這條路，未必好走。在患者需求并沒有那么迫切的領(lǐng)域，F(xiàn)DA或許希望看到藥企提供更成熟的總體生存數(shù)據(jù)，再支持藥物上市。這要求藥企投入更多時(shí)間、資金，不確定性也會(huì)隨之提升。

這可能會(huì)對癌癥藥物的開發(fā)流程產(chǎn)生顯著的影響，因?yàn)樗鼘⑵仁顾幤笫占�和分析更加全面的患者結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，這不僅包括總生存期，還包括生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)。這要求藥企投入更多時(shí)間、資金，并增加臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性，不確定性也會(huì)隨之提升。

當(dāng)然，目前來看，F(xiàn)DA應(yīng)該尚未對所有藥物都要求OS數(shù)據(jù)。

在外媒的采訪中，F(xiàn)DA發(fā)言人表示，在有初步證據(jù)表明臨床試驗(yàn)存在OS潛在損害的情況下，F(xiàn)DA通常需要看到成熟數(shù)據(jù)。而對于那些亟需新治療手段的腫瘤適應(yīng)癥，F(xiàn)DA或許不會(huì)立即得到加強(qiáng)審查。

回到國內(nèi)來說，在監(jiān)管水平全面與國際接軌的背景下，未來臨床終點(diǎn)選擇的趨勢，似乎并不難預(yù)測。

當(dāng)然，接下來的走勢與影響，還需要我們繼續(xù)觀察。和黃醫(yī)藥也表示，盡管結(jié)果令人感到失望，但依然對呋喹替尼在胃癌治療中的使用保持樂觀，公司也有意深入探索其可能性。

無論如何，改變已經(jīng)發(fā)生。所有藥企都要重視起來。

       原文標(biāo)題 : 沒有OS的腫瘤藥，在國內(nèi)也懸了