活下去？還是有尊嚴(yán)地活著？對于許多腫瘤患者來說，這是一個必答題。膀胱癌患者，尤其是非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者更是如此。

雖然手術(shù)能夠很好地治療NMIBC患者，但復(fù)發(fā)率始終是一個無法回避的問題。長期以來，他們面臨著一個抉擇：是否需要切除膀胱。

大部分患者可能會選擇拒絕。畢竟，失去膀胱，生活質(zhì)量將會大幅下降，甚至可能影響到生活尊嚴(yán)。然而，這一選擇也意味著他們可能需要繼續(xù)承受病痛的折磨。

為了保衛(wèi)NMIBC患者的生命，保衛(wèi)膀胱，需要更多藥企的參與。值得慶幸的是，我們正迎來越來越多的實力選手。今年，就涌現(xiàn)了兩位保衛(wèi)膀胱的衛(wèi)士。

4月22日，ImmunityBio研發(fā)的IL-15超級激動劑Anktiva獲得FDA批準(zhǔn)，與卡介苗（BCG）聯(lián)合治療用于對BCG無反應(yīng)的、伴有原位癌（CIS）的、無論是否伴有乳頭狀腫瘤的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者。

不到半個月，5月3日，CG Oncology公司宣布，其在研溶瘤病毒療法Cretostimogene用于治療對BCG無應(yīng)答的高風(fēng)險NMIBC患者，在Ⅲ期臨床試驗中取得了積極的結(jié)果，并計劃在2025年下半年向FDA提交新藥申請。

前有Anktiva，后有正奮力追趕的Cretostimogene，全球膀胱保衛(wèi)戰(zhàn)越來越激烈。未來，這一趨勢還將延續(xù)，包括榮昌生物等國內(nèi)企業(yè)也在積極參與其中。

未來，誰能更勝一籌？

/ 01 / 膀胱保衛(wèi)戰(zhàn)

保衛(wèi)膀胱，絕對是藥企值得關(guān)注的話題。核心原因在于，面臨是否保留膀胱抉擇的患者數(shù)量并不少。

膀胱癌是全球第十大常見癌癥，2022年全球新發(fā)膀胱癌超過61.4萬例。約有70%的患者初次診斷為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），對應(yīng)群體超40萬。根據(jù)嚴(yán)重程度，NMIBC可分為僅存在于膀胱表面的原位癌（CIS）、非浸潤性乳頭狀癌（Ta）和侵及固有層的腫瘤（T1）。

幸運的是，膀胱癌有明顯的早期癥狀，便于早發(fā)現(xiàn)早治療。過去幾十年里，NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)療法都是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）加術(shù)后輔助膀胱內(nèi)灌注BCG。

不幸的是，膀胱腫瘤就像韭菜，割了又長，甚至長得更高。

TURBT術(shù)后存在高復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率。有研究數(shù)據(jù)顯示，即便是低風(fēng)險NMIBC患者，盡管進(jìn)展率非常低，但5年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險約為40-50%。對于高危疾病，即使高達(dá)80%的患者對膀胱內(nèi)卡介苗有初始反應(yīng)，但總體高度復(fù)發(fā)或進(jìn)展率約為50%。對于T1期疾病，尤其是再次切除時，進(jìn)展率接近80%。對于初始膀胱內(nèi)治療無反應(yīng)的病例，二期膀胱保留治療的成功率在20-40%范圍內(nèi)。

最終，對于BCG無反應(yīng)的NMIBC患者，病情進(jìn)一步發(fā)展，將面臨根治性膀胱切除術(shù)（RC），即切除膀胱和周圍器官。這并不是一個好選擇，一方面，脆弱的腫瘤患者容易因為感染等問題失去生命，有數(shù)據(jù)顯示術(shù)后患者90天死亡率和發(fā)病率分別達(dá)到3-6%、28-64%；另一方面，即便成功存活，患者必須終身攜帶尿袋，生活質(zhì)量下降。

活下去很重要，但有尊嚴(yán)地活下去才是更高的追求。這也是不少患者拒絕RC，而期待能保留膀胱的替代方案的原因之一�；�于這未被滿足的臨床需求，F(xiàn)DA在2018年發(fā)布的指南中指出，對于BCG無反應(yīng)的NMIBC患者的治療目標(biāo)是避免RC。

此時，NMIBC藥物研發(fā)十分關(guān)鍵。任何一種新藥的誕生都是一個十分艱難的過程。NMIBC的發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)特性尚不清晰，較大的異質(zhì)性讓尋找治療靶點和驗證變得困難重重。高復(fù)發(fā)和進(jìn)展率要求新藥不僅能有效控制腫瘤，還要降低復(fù)發(fā)和進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）的風(fēng)險。

道路阻且長。但生物制藥一向如此，有市場需求就有藥企爭先恐后的布局研發(fā)，有了競爭才會有更優(yōu)的藥物面世，給患者帶來疾病治愈的更大希望。

/ 02 / 攻堅非手術(shù)療法

2024年，可以說是NMIBC治療領(lǐng)域加速突破的一年。

正如上文提到的，4月份，Anktiva作為ImmunityBio推出的首個基于IL-15的免疫療法治療NMIBC，獲得了FDA的批準(zhǔn)。

IL-15具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)活性，能夠促進(jìn)CD8+殺傷性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖與活化，被視為癌癥免疫治療中最有前景的靶點之一。

天然IL-15的半衰期短，因此在藥物開發(fā)時需要考慮安全性和有效性的平衡。Anktiva是一種IL-15超激動劑復(fù)合物，由IL-15突變體與IL-15受體α鏈融合而成，與天然IL-15相比，Anktiva具有更好的藥代動力學(xué)特性、更長的淋巴組織持久性，以及增強(qiáng)的抗腫瘤活性，為患者提供了避免根治性膀胱切除術(shù)（RC）的另一種選擇。

當(dāng)然，Anktiva并非第一種NMIBC非手術(shù)替代療法。2020年初，K藥（Keytruda）獲得FDA批準(zhǔn)，作為單藥療法，用于不能或不愿接受手術(shù)治療的、對卡介苗（BCG）治療無效的、高危非肌層浸潤性膀胱原位癌（CIS）。2022年，基于腺病毒的基因療法Adstiladrin獲批上市，又為患者提供了新的治療選擇。

不過，Anktiva在療效方面具有潛在優(yōu)勢。

K藥在KEYNOTE-057試驗中的數(shù)據(jù)表明，對BCG無反應(yīng)的CIS患者，3個月完全緩解（CR）率為41%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為16.2個月；Adstiladrin針對同類人群，3個月CR率為51%，DoR為9.7個月。

而Anktiva的注冊臨床試驗QUILT-3.032結(jié)果顯示，在隨訪時間為23.9個月的情況下，伴有或不伴有Ta/T1狀病變的BCG無反應(yīng)CIS患者CR率為71%，中位DoR為26.6個月。

雖然這些試驗并非頭對頭比較，數(shù)據(jù)不具有完全的可比性，但長達(dá)26.6個月的DoR無疑是Anktiva的一個顯著優(yōu)勢。國際膀胱癌組織（IBCG）對于治療NMIBC的有臨床意義的DoR的標(biāo)準(zhǔn)是24個月，而這類藥物的目標(biāo)患者正是那些希望控制病情發(fā)展、避免手術(shù)的患者。

2023年11月，更新的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實了Anktiva的療效。結(jié)果顯示，CR率仍然達(dá)到了61%，并且最長的DoR已經(jīng)超過47個月，且可能進(jìn)一步延長。

當(dāng)然，Anktiva并非沒有競爭，它的強(qiáng)敵還在后面。

/ 03 / 越來越多的潛力之星

Anktiva與K藥、Adstiladrin的較量勝負(fù)未卜，新的競爭者又意外殺出。

一直以來，溶瘤病毒療法因其對腫瘤細(xì)胞的高選擇性和殺傷性，在各類腫瘤治療中備受期待。CG Oncology在溶瘤病毒治療NMIBC領(lǐng)域率先完成了精彩亮相。

CG Oncology自成立之初便專注于開發(fā)抗癌的溶瘤免疫療法，Cretostimogene是其得意之作。

Cretostimogene作為一種腺病毒溶瘤病毒，能夠特異性識別腫瘤細(xì)胞，并在其中復(fù)制，直接裂解腫瘤細(xì)胞的同時，釋放腫瘤抗原和轉(zhuǎn)基因表達(dá)的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。這種以毒攻毒的策略，雙管齊下，使Cretostimogene展現(xiàn)出極強(qiáng)的抗腫瘤潛力。

更直接的是，根據(jù)CG Oncology最新發(fā)布的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，對BCG無反應(yīng)的NMIBC患者的CR率高達(dá)75.2%。到數(shù)據(jù)收集截止日期，超過一半的受試者仍處于緩解狀態(tài)，中位DoR尚未達(dá)到但已超過9個月。

截止時間時，無膀胱切除術(shù)生存率（CFS）達(dá)到92.4%，CR患者的CFS為100%。對NMIBC患者而言，盡可能保留膀胱，無疑是他們最想聽到的好消息。

基于Cretostimogene出色的臨床數(shù)據(jù)，CG Oncology計劃在2025年下半年向FDA提交新藥申請。同時，該公司還計劃將Cretostimogene與K藥聯(lián)用，該聯(lián)用療法已經(jīng)在2023年5月獲得FDA突破性療法認(rèn)定。

聯(lián)合療法的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)也顯示出巨大的保留膀胱療法潛力：整體CR率達(dá)83%，12個月的CR率為57%，24個月的CR率為54%，其中95%的患者從12個月維持CR至24個月。中位DoR尚未達(dá)到，但已超過21個月。24個月CFS為80%，CR患者同樣100%不需要接受RC。

無論是單藥使用還是聯(lián)合療法，無論是臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)還是適應(yīng)癥，Cretostimogene都展現(xiàn)出強(qiáng)勁的競爭力。在這場膀胱保衛(wèi)戰(zhàn)中，Cretostimogene大有可為。

NMIBC的臨床需求足夠大且未被滿足，強(qiáng)生、UroGen Pharma等全球藥企正在加快管線研發(fā)，我國藥企也在積極探索新療法。例如，榮昌生物的HER2 ADC藥物維迪西妥單抗正在突圍，而樂普生物更是直接擁有Cretostimogene的國內(nèi)權(quán)益。

針對NMIBC的治療方案越來越多，為患者帶來了希望之光。誰能在NMIBC賽道獲得優(yōu)勝，就看誰能更好地保護(hù)患者的膀胱了。

       原文標(biāo)題 : 40萬患者，不想失去膀胱