難以平衡的價格與需求

“貴”可能是打在基因治療身上的一個抹不掉的標(biāo)簽。目前為止在西方國家獲批上市的五款藥物或治療方案，最便宜的Yescarta也要37．3萬美元，折合成人民幣就是250萬元。據(jù)國際貨幣基金組織（IMF）估計，2018年美國人均GDP在6．25萬美元。37．3萬美元即使對于美國的中產(chǎn)階級而言，都是一筆難以承受的開銷。雖然醫(yī)療保險會覆蓋掉大部分的治療開銷，但是過高的價格對于保險的壓力也可能會造成保險支付困難。

擺在基因治療面前的，是價格與患者需求之間的不平衡。基因治療的適應(yīng)癥往往以罕見病為主，這些疾病的患病人群本來就小，而基因治療的研發(fā)過程卻同樣需要大量的資金投入。Spark Therapeutics在研發(fā)Glybera的過程中花費了大約2億美元。產(chǎn)品的定價要能夠在專利到期之前覆蓋成本，并為公司帶來一定的收入。而在目標(biāo)人群小的情況下，每個患者需要分攤的研發(fā)成本就要相應(yīng)的增高。但是定價過高，又會打擊患者的治療意愿。因此在基因治療的定價方面，很難與患者的需求達到適當(dāng)?shù)钠胶狻?/p>

圖：單基因遺傳病治療產(chǎn)品定價困境

對于單基因遺傳病，篩查手段的進步為基因治療的定價帶來了更進一步的難題。由于孕產(chǎn)前篩查技術(shù)的進步，多數(shù)有能力進行充分孕產(chǎn)前篩查的人群會在嬰兒出生前進行完備的篩查，以規(guī)避遺傳病風(fēng)險。而最終患病的新生兒，往往來自較低收入的家庭。于是單基因遺傳病基因治療會陷入一種治的起的人沒需求，而有需求的人治不起的兩難境地。

保險看似是解決這一問題的優(yōu)秀答案。Glybera的唯一一例患者和Strimvelis的第一例患者都是由保險支付了大多數(shù)的費用。但是目前在CAR－T治療的報銷上，保險支付就出現(xiàn)了問題。CAR－T在美國上市已經(jīng)有一年半，然而至今還沒有確定保險報銷細節(jié)。在CAR－T療法的臨床應(yīng)用過程中，除了治療本身的費用，還有很多其他的費用支出，包括人員的培訓(xùn)、相應(yīng)的儀器設(shè)備和醫(yī)院盈利額等多個方面。

保險承諾了為患者支付費用，但是醫(yī)院卻遲遲收不到款項。于是中間產(chǎn)生的損失就只能由醫(yī)院來承擔(dān)。據(jù)兩家獲得FDA批準(zhǔn)CAR－T療法上市的藥企（吉利德和諾華）統(tǒng)計，目前美國約有130家醫(yī)療機構(gòu)能夠向患者提供CAR－T療法，但只有累計不到2，000名患者接受了這種治療。每家醫(yī)院每年承擔(dān)十名患者的損失可能暫時還在可控的范圍內(nèi)。但是長此以往，并不利于行業(yè)的健康發(fā)展。

開放支付方式，給患者多種選擇

雖然保險支付現(xiàn)在在CAR－T上運作不佳，但是醫(yī)療保險仍然是解決支付問題最有效的方案之一。只有保險有能力為多數(shù)患者支付高昂的治療費用。受惠于基因治療隨著行業(yè)的發(fā)展，相應(yīng)的保險細則會更加完善，保險處理相關(guān)患者的效率也會大幅增高。

在保險支付不力的當(dāng)下，企業(yè)開始對其他的支付方式妥協(xié)。Luxturna吸取了Glybera的教訓(xùn)，允許多種支付方式并存。首先Luxturna承諾按療效付費，如果藥物沒能達到短期（30－90天）和長期（30個月）的治療效果，會退還患者部分治療費用。同時Luxturna允許患者以分期付款的方式進行治療，這極大的降低了患者的治療門檻。在2018年前三個季度，Luxturna為Spark Therapeutics帶來了1560萬美元的收入，并且在幾個季度中持續(xù)增長。雖然這樣的支付方式可能會影響企業(yè)的資金回收，但是比起銷售停滯，還是先將產(chǎn)品賣出去比較重要。

工業(yè)化問題：科研成果與產(chǎn)品之間的鴻溝

基因治療行業(yè)的另一關(guān)鍵點在于工業(yè)化問題。技術(shù)上的成熟只是在科研領(lǐng)域，從科研到臨床之間的跨度是基因治療行業(yè)亟待跨越的鴻溝。Aquilo Capital Management負責(zé)人Patrick Rivers在再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟的相關(guān)論壇上表示，在評估被投公司時，最關(guān)鍵的問題就在于他們的制造工藝，尤其是依賴于病毒供應(yīng)的基因治療開發(fā)商。

圖：從科研到工業(yè)化生產(chǎn)的工藝差距

以AAV的包裝為例，在小鼠實驗中使用的AAV病毒量，培養(yǎng)皿培養(yǎng)貼壁細胞就可以滿足。再進一步，比如應(yīng)用于靈長類動物實驗或者1－2名患者的臨床試驗，可能使用較大的培養(yǎng)瓶或者細胞工廠也可以勉強夠用。這樣的產(chǎn)品供應(yīng)方式可以應(yīng)對小量的實驗要求，但是成本較高，而且每次實驗之間的穩(wěn)定性沒有保證。

如果最終成藥，走向大批量生產(chǎn)，只用實驗室中的細胞培養(yǎng)手段是不夠用的。培養(yǎng)裝置可能要換成更大的細胞培養(yǎng)罐，用的細胞可能也要從貼壁細胞換成懸浮細胞。在這樣的規(guī)模擴大過程中，整個細胞的培養(yǎng)體系發(fā)生了極大的變化，導(dǎo)致在實驗室中使用的已成型的小試、中試工藝不能直接應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)當(dāng)中。于是工業(yè)化生產(chǎn)又要重新摸索所有的條件，從細胞培養(yǎng)到轉(zhuǎn)染手段再到病毒濃縮。除了培養(yǎng)方式變化，還要考慮臨床標(biāo)準(zhǔn)的建立。如何保證從科研轉(zhuǎn)化到臨床的產(chǎn)品能夠符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，以及自不同批次的產(chǎn)品之間保持較好的穩(wěn)定性，這些都是基因治療工業(yè)化生產(chǎn)中要解決的問題。

基因治療雖然已經(jīng)陸續(xù)有產(chǎn)品上市，但是整個行業(yè)缺乏明確共識，產(chǎn)品的工業(yè)化模式也屬于各公司內(nèi)的商業(yè)機密，甚至是行業(yè)內(nèi)競爭的關(guān)鍵籌碼。已經(jīng)上市的產(chǎn)品對于產(chǎn)品流程的細節(jié)也保持保密狀態(tài)。不清楚的人在獨自摸索，有些了解的人閉口不談，這讓基因治療行業(yè)的工業(yè)化進程難上加難。Aisling Capital的創(chuàng)始人Dennis Purcell曾表示，基因治療行業(yè)的臨床試驗相當(dāng)透明。但是當(dāng)他們在對制造業(yè)進行盡調(diào)時卻困難重重。

擺在基因治療企業(yè)面前的，有三條解決途徑

首先是選擇自建。最近就有很多家基因治療的頭部企業(yè)開始進行工業(yè)化廠房的修建工作。Bluebird bio北卡羅來納州的新基因治療工廠在上月剪彩投用；諾華旗下的AveXis 2019年2月宣布將擴建北卡羅來納州的工廠，4月又宣布將收購科羅拉多州的一家制造工廠，用于生產(chǎn)其計劃推出的Zolgensma（脊髓性肌萎縮的基因療法）。在整個行業(yè)缺乏第三方代工廠商的情況下，有很多企業(yè)選擇了自建GMP車間，同時這也是多數(shù)初創(chuàng)企業(yè)未來的發(fā)展方向。

第二種選項就是期待著自己的公司或者產(chǎn)品被大藥企收購。事實上，輝瑞、諾華、羅氏等大藥企們也都在積極的向基因治療行業(yè)布局。CAR－T的兩家頭部企業(yè)Juno Therapeutics和Kite Pharma就分別被新基制藥和吉利德收入囊中。大藥企在產(chǎn)品化方面更有經(jīng)驗，而且有充足的資金流用于維持項目進度和工業(yè)化研發(fā)。

除了以上兩種，第三方代工會是這個問題的絕佳解決方案。如果基因治療將在未來的一段時間內(nèi)成為醫(yī)療健康行業(yè)的關(guān)注重心，那么為基因治療服務(wù)的CMO行業(yè)一定也會隨之增長。雖然缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程讓CMO行業(yè)的起步步履維艱，但是更大的挑戰(zhàn)同時也帶來了更大的機遇。在現(xiàn)在這個基因治療工業(yè)化問題凸顯的時段，正是相應(yīng)CMO行業(yè)面前的機遇。如果能夠?qū)⒒�因治療產(chǎn)品的工業(yè)化問題解決，那么這樣的企業(yè)必然會迅速成長為前沿行業(yè)中的獨角獸。

在再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟的相關(guān)論壇上，Roivant Science的首席財務(wù)官Matthew Gline對此表示了積極的態(tài)度。他認為解決制造業(yè)的需求為創(chuàng)業(yè)公司創(chuàng)造了一個絕佳的機會。這樣的企業(yè)能讓更多的基因治療公司免于工業(yè)化問題的困擾，并且最終有能力成長到Illumina之于基因檢測行業(yè)的地位。

問題終將被解決，我們只是希望那一天來的更早一些

人們都希望可以有用得上，用得起，治得好的藥，而現(xiàn)在的基因治療還遠沒能達到這樣的標(biāo)準(zhǔn)。事實上這樣的情況不僅僅發(fā)生在基因治療行業(yè)，只是這個高速發(fā)展的新興行業(yè)放大了問題帶來的影響。在靶向藥物、基因檢測、液體活檢等行業(yè)中，其實都存在著類似的問題。技術(shù)進步最終會覆蓋這些問題，讓這些當(dāng)下的前沿技術(shù)變得觸手可及。但是問題在于究竟要多長時間，這樣的技術(shù)才能從初生變得成熟。

如今困在定價與工業(yè)化問題上的是基因治療行業(yè)。當(dāng)基因治療行業(yè)成功破局時，是否又會有其他行業(yè)困在同一個問題上？醫(yī)療健康領(lǐng)域能否吸取基因治療行業(yè)的經(jīng)驗教訓(xùn)，讓新行業(yè)的發(fā)展不再受制于這些老生常談的問題？問題終將被解決，我們只是希望那一天來的更早一些。