2016年第一個(gè)NIPT試劑盒獲得批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著NGS技術(shù)正式進(jìn)軍臨床檢測(cè)。這一時(shí)期也是NGS產(chǎn)業(yè)化的風(fēng)云時(shí)代，NIPT也孕育除了多家NGS領(lǐng)域的頭部企業(yè)。如今NIPT市場(chǎng)已經(jīng)塵埃落定，新的市場(chǎng)爭奪戰(zhàn)來臨。在行業(yè)的發(fā)展變遷中，這些曾經(jīng)的風(fēng)云企業(yè)又經(jīng)歷了什么樣的發(fā)展。

為此，我們追尋了這些企業(yè)最近幾年的足跡，希望通過總結(jié)這些企業(yè)近幾年的發(fā)展布局推測(cè)行業(yè)發(fā)展方向。

華大基因：發(fā)展“智造”業(yè)務(wù)，其目標(biāo)市場(chǎng)或不止高通量測(cè)序

華大基因一直是業(yè)內(nèi)最具話題性的公司，它是國內(nèi)第一家上市的NGS公司，人們習(xí)慣把華大系創(chuàng)業(yè)公司稱之為“華創(chuàng)”。華大、華創(chuàng)系公司遍布了全國各個(gè)角落，成為了國內(nèi)生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)的風(fēng)景線。

NIPT已經(jīng)從風(fēng)口浪尖到平靜發(fā)展。華大基因上市已經(jīng)2年，華大基因又在做什么？

最新年報(bào)顯示，華大基因2018年實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入25．36億元，同比增長21．04％；實(shí)現(xiàn)歸屬于上市公司股東的凈利潤3．87億元，較上年同期減2．88％。在四大業(yè)務(wù)板塊中，生育健康2018年總營收為13．76億元，同比增長20．86％，其中此前引發(fā)質(zhì)疑的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)業(yè)務(wù)，年報(bào)披露2018年累計(jì)完成超過430萬例，業(yè)務(wù)涵蓋婚前、孕前、孕期、新生兒和兒童各階段。

在研發(fā)方面，華大基因2018年研發(fā)投入為2．65億元，公司在遺傳病、感染性疾病和腫瘤等重點(diǎn)產(chǎn)品開發(fā)及相應(yīng)資質(zhì)報(bào)證上都加大了研發(fā)力度。相比2017年，華大基因2018年在研發(fā)上的投入同比增長51．93％。

在年報(bào)披露的36個(gè)重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目中，有6個(gè)為遺傳病研究項(xiàng)目，8個(gè)腫瘤研究項(xiàng)目，以及8個(gè)感染性疾病研究項(xiàng)目。不過相比這些，華大基因在上游儀器制造上的投入力度或許更大。盡管并沒有在年報(bào)中過多提到，但我們注意到華大基因其實(shí)已經(jīng)將儀器業(yè)務(wù)剝離到子公司華大智造。

相比應(yīng)用方向的研究，儀器研發(fā)的投入更大。華大基因?qū)⑦@一塊業(yè)務(wù)剝離，有可能是考慮到這一研發(fā)投入會(huì)對(duì)上市公司財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)造成影響。根據(jù)企查查披露的數(shù)據(jù)，華大智造成立于2016年，目前已融資超過2億美元。再梳理華大上市后的一系列動(dòng)作，答案就更加明顯。

2017年10月，在華大基因主辦的第十二屆國際基因組學(xué)大會(huì)上，華大智造攜兩款新的高通量測(cè)序儀亮相，拉開了國產(chǎn)智造測(cè)序儀的大幕。

此次推出的兩款高通量測(cè)序系統(tǒng)分別是 MGISEQ－2000 及 MGISEQ－200。一年后，華大智造再次在第十三屆國際基因組學(xué)大會(huì)發(fā)布了MGISEQ－T7產(chǎn)品。相比MGISEQ－2000 及 MGISEQ－200，MGISEQ－T7在通量和產(chǎn)能上都又很大的提升，日產(chǎn)出數(shù)據(jù)高達(dá)6Tb。

再加上此前推出的BGISEQ－500、BGISEQ－50，目前華大智造旗下共擁有5款測(cè)序儀產(chǎn)品（根據(jù)官網(wǎng)信息，BGISEQ－1000暫不歸屬華大智造）。其中BGISEQ－50、BGISEQ－500于2016、2017年獲得CFDA認(rèn)證，MGISEQ－2000 及 MGISEQ－200也在2018年6月獲得通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的審查，獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證。

在2019年5月，華大智造與中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所聯(lián)合研發(fā)的全球首創(chuàng)中草藥基因測(cè)序專業(yè)智能鑒定儀通過驗(yàn)收。據(jù)悉，該儀器可實(shí)現(xiàn)一站式序列處理，簡化了繁瑣的生物信息流程，可準(zhǔn)確、快速、穩(wěn)定鑒定中草藥樣品。

在測(cè)序儀推出后，華大基因也在尋求產(chǎn)品的市場(chǎng)化。除積極推進(jìn)審批程序外，華大基因也在通過于國內(nèi)外的科研合作將測(cè)序儀推向國際，目前已經(jīng)于泰國、南非在內(nèi)的22個(gè)國家簽訂協(xié)議。

針對(duì)國內(nèi)市場(chǎng)，除了積極參與各類器械論壇和展會(huì)，華大智造也在2019年6月舉辦了測(cè)序技術(shù)和應(yīng)用高峰論壇，希望為自家測(cè)序儀尋找更多潛在客戶。

我們還注意到華大基因自2017年開始頻繁向眾多華創(chuàng)系公司投資：

數(shù)據(jù)來源：動(dòng)脈網(wǎng)知識(shí)庫

投資的一方面是進(jìn)行產(chǎn)品布局，另外一方面也可能是希望推薦國產(chǎn)測(cè)序儀的產(chǎn)業(yè)化。此外，華大智造測(cè)序平臺(tái)的相關(guān)測(cè)序組件也在陸續(xù)發(fā)布中。

2018年1月8日，華大智造和10X Genomics公司同時(shí)宣布，BGISEQ－500RS與10X Genomics設(shè)備的linked reads技術(shù)和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組建庫技術(shù)兼容。

2019年3月2日，華大智造在2019年Advances in Genome Biology and Technology上發(fā)布最新的堿基識(shí)別技CoolNGS。這是一項(xiàng)全新的堿基識(shí)別技術(shù)，在測(cè)序過程使用未標(biāo)記的核糖核酸與四色熒光標(biāo)記來識(shí)別堿基，從而獲得無損堿基。這一技術(shù)將極大提升測(cè)序讀長與精準(zhǔn)度，對(duì)測(cè)序技術(shù)在各領(lǐng)域的應(yīng)用有著至關(guān)重要的推進(jìn)作用。

5月27日，華大智造發(fā)布其自主研發(fā)的國產(chǎn)FPGA生信分析加速器－MegaBOLT。該加速器極大降低基因測(cè)序分析時(shí)間，在有效提高基因數(shù)據(jù)分析效率的同時(shí)，也注重使用體驗(yàn)及上游測(cè)序的整合。

6月15日，華大基因在歐洲人類遺傳學(xué)大會(huì)（ESHG 2019）上發(fā)布了“高清”組裝基因組解決方案及標(biāo)準(zhǔn)，該方案及標(biāo)準(zhǔn)基于華大智造自主測(cè)序技術(shù)DNBSEQTM和stLFR，此次公布的高精度基因組測(cè)序數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)為：Contig N50＞106，Scaffold N50＞107，組裝全基因組數(shù)據(jù)＞6G，簡稱為“676”標(biāo)準(zhǔn)。

除了高通量測(cè)序，華大智造也在試圖進(jìn)軍體外診斷的其他領(lǐng)域。

2018年1月24日，華大智造與羅湖醫(yī)院就“遠(yuǎn)程超聲診斷“科研及應(yīng)用達(dá)成合作。這次合作進(jìn)一步完善了羅湖醫(yī)院的遠(yuǎn)程醫(yī)療配套設(shè)施，也是華大智造遠(yuǎn)程超聲產(chǎn)品走出市場(chǎng)的第一步。

4月11日，華聲醫(yī)療與華大智造在第79屆中國國際醫(yī)療器械（春季）博覽會(huì)上正式簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議。雙方將共同開發(fā)一款遠(yuǎn)程超聲診斷系統(tǒng)GIUS－R3，華大智造將負(fù)責(zé)系統(tǒng)的整體規(guī)劃與產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)，華聲醫(yī)療則負(fù)責(zé)系統(tǒng)中的超聲模塊。

2019年4月18日－21日，華大基因質(zhì)譜7項(xiàng)研發(fā)進(jìn)展在第一屆中國生物物理學(xué)會(huì)代謝組學(xué)分會(huì)年會(huì)上首次公開亮相，7項(xiàng)最新研發(fā)成果包括人體抗生素殘留檢測(cè)、兒茶酚胺及其代謝物檢測(cè)、132種尿液代謝物定量檢測(cè)等。

這些舉動(dòng)來看，華大基因的“智造”可能并不局限高通量測(cè)序儀及其組建，而是希望圍繞體外診斷和生命科學(xué)，將華大智造打造成IVD領(lǐng)域的上游制造商。根據(jù)公開資料，華大智造于2019年5月完成了中信金石、松禾資本 、東證資本參與的A輪融資，募資金額2億元。此前還有媒體報(bào)道華大基因計(jì)劃拆分華大智造赴港上市，Pre－IPO估值330億元。

在半年報(bào)中，華大基因這樣描繪自己的未來戰(zhàn)略。

第一，全球化布局被多次提起，目前已經(jīng)在中國內(nèi)地、亞太、歐洲及美洲設(shè)有分支機(jī)構(gòu)。華大基因想利用現(xiàn)有科研、技術(shù)、市場(chǎng)、資源優(yōu)勢(shì)，覆蓋貫穿組學(xué)的多技術(shù)和大數(shù)據(jù)平臺(tái)，進(jìn)一步擴(kuò)張并深化全球市場(chǎng)布局。

第二，建設(shè)生命科學(xué)數(shù)據(jù)庫是下一步的重點(diǎn)任務(wù)，建成世界領(lǐng)先的生命科學(xué)數(shù)據(jù)庫、新型疾病控制服務(wù)平臺(tái)，提高公司的核心競(jìng)爭力，成為基因科技應(yīng)用領(lǐng)域的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者。

第三，在產(chǎn)業(yè)鏈上進(jìn)行業(yè)務(wù)延伸，覆蓋大數(shù)據(jù)開發(fā)、生物智能、全基因組診斷、腫瘤早篩、基因治療、細(xì)胞治療、免疫治療、新藥研發(fā)、合成生物學(xué)等多領(lǐng)域。

貝瑞基因：擴(kuò)展上下游業(yè)務(wù)，但腫瘤

2018年，貝瑞基因?qū)崿F(xiàn)營業(yè)總收入14．40億元，同比上升22．93％；實(shí)現(xiàn)歸屬于上市公司股東凈利潤2．68億元，同比上升15．18％�；�因檢測(cè)分為醫(yī)學(xué)產(chǎn)品及服務(wù)和基礎(chǔ)科研服務(wù)。

公司的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品及服務(wù)分為醫(yī)療檢測(cè)服務(wù)、試劑銷售和設(shè)備銷售；醫(yī)療檢測(cè)服務(wù)主要分為遺傳學(xué)和腫瘤學(xué)兩個(gè)應(yīng)用方向。在五大業(yè)務(wù)板塊中，檢測(cè)服務(wù)營收占比53．35％，實(shí)際銷售占比27．89％，基礎(chǔ)科研服務(wù)占比9．13％，設(shè)備銷售占比5．23％，其他業(yè)務(wù)營收占比為4．39％。

在研發(fā)方面，貝瑞基因2018年研發(fā)投入為9127萬元，這些資金投入了5個(gè)項(xiàng)目，主要圍繞遺傳疾病的“無創(chuàng)式”整體解決方案。此外，貝瑞基因還通過加強(qiáng)資本運(yùn)作積極布局基因檢測(cè)全產(chǎn)業(yè)鏈。

其主要方向包括覆蓋生命周期的遺傳疾病檢測(cè)和腫瘤學(xué)檢測(cè)業(yè)務(wù)由晚期檢測(cè)診斷向早期、極早期篩查領(lǐng)域延伸并構(gòu)建以大數(shù)據(jù)為核心的中國人群致病基因信息庫。結(jié)合公司的一系列動(dòng)作，我們推測(cè)腫瘤業(yè)務(wù)是貝瑞基因下一戰(zhàn)略重心。

2017年8月，貝瑞基因腫瘤事業(yè)部宣布獨(dú)立運(yùn)營，和瑞基因成立。同年11月，和瑞基因融資8億元人民幣，在貝瑞基因以及專業(yè)投資機(jī)構(gòu)的共同投資下，和瑞基因結(jié)合了“技術(shù)＋渠道＋資本”等多方面優(yōu)勢(shì)，完整地延續(xù)了貝瑞基因原有的腫瘤業(yè)務(wù)，繼承了貝瑞基因腫瘤早篩早治的意志。

2018年4月22日，和瑞基因聯(lián)合國家肝癌科學(xué)中心／海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院，南方醫(yī)科大南方醫(yī)院共同發(fā)起的全國多中心、前瞻性萬人隊(duì)列肝癌極早期預(yù)警標(biāo)志物篩查項(xiàng)目正式啟動(dòng)。這一計(jì)劃標(biāo)志著中國肝癌防控開創(chuàng)性地進(jìn)入到極早期防控和臨床驗(yàn)證的階段，有望極大地提高肝癌、尤其是早期肝癌的診斷水平，從而提升中國廣大肝病患者的生存質(zhì)量。

同年9月，國家肝癌科學(xué)中心的陳磊教授代表課題組在CSCO上公布PreCar（Prospective suRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma）項(xiàng)目先導(dǎo)試驗(yàn)的成果。數(shù)據(jù)顯示，在特異性95％的情況下，肝癌檢測(cè)靈敏度超過了90％；即使把特異性標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置在99％，靈敏度也達(dá)到了87％。這標(biāo)志著和瑞基因PreCar肝癌早篩項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)取得階段性優(yōu)勢(shì)。

2019年3月，貝瑞基因CEO兼和瑞基因董事周代星博士在第四屆中美醫(yī)院管理研討會(huì)暨首屆C3中美健康大會(huì)上再次宣布了PreCar肝癌早篩項(xiàng)目重大突破。數(shù)據(jù)顯示，在肝硬化患者和肝癌患者的對(duì)照組檢測(cè)試驗(yàn)中，在特異性100％的情況下，肝癌的檢測(cè)靈敏度超過97％。這一結(jié)果標(biāo)志著PreCar肝癌早篩項(xiàng)目成功構(gòu)建基于NGS的肝硬化、肝癌的分類模型。

該模型能夠利用通過血漿標(biāo)志物測(cè)序得到的特征有效地區(qū)分肝硬化患者與肝癌患者，并準(zhǔn)確篩查出發(fā)生癌變的肝硬化患者。確定早診早篩分子標(biāo)志物和檢測(cè)方法無疑是腫瘤早篩的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，此次公布的試驗(yàn)成果讓我國在肝癌早診領(lǐng)域的探索向前邁出一大步。

2019年9月，和瑞基因與上海胸科醫(yī)院達(dá)成合作 成立首個(gè)大規(guī)模胸部腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中心。該中心將充分發(fā)揮各自在臨床資源和基因檢測(cè)、大數(shù)據(jù)分析上的優(yōu)勢(shì)，通過有效結(jié)合高質(zhì)量的臨床信息和基因信息，進(jìn)行胸部腫瘤精準(zhǔn)治療臨床研究和前沿科學(xué)研究，并以科研帶動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化和技術(shù)產(chǎn)出，讓腫瘤患者盡早從個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)中獲益。據(jù)悉，這將是國內(nèi)首個(gè)大規(guī)模胸部腫瘤精準(zhǔn)研究中心。

除了與醫(yī)院的合作外，和瑞基因還進(jìn)行了藥企合作的探索。2019年3月，和瑞基因于阿斯利康達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，雙方將就BRCA檢測(cè)進(jìn)行聯(lián)合，為BRCA基因突變患者能獲得更科學(xué)、個(gè)性化的精準(zhǔn)治療提供更大的平臺(tái)。

更重要的是，2019年7月7日，貝瑞基因宣布其 NextSeq CN500基因測(cè)序儀的適用范圍已完成變更，成為可以落地醫(yī)療機(jī)構(gòu)，且可以即刻開展大規(guī)模臨床基因檢測(cè)的NGS（二代測(cè)序技術(shù)，next generation sequencing）通用型平臺(tái)。該儀器在臨床上可用于與國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的體外診斷試劑以及儀器配套的隨機(jī)軟件配合檢測(cè)，且不用于人類全基因組的測(cè)序或從頭測(cè)序”。

該適用范圍的變更，被國內(nèi)基因測(cè)序行業(yè)譽(yù)為里程碑式的事件，對(duì)貝瑞基因的腫瘤業(yè)務(wù)來說也是極大的利好。“這次獲批是對(duì)基因檢測(cè)技術(shù)在臨床應(yīng)用的巨大推動(dòng)，也意味著NextSeq CN500已跨越NIPT進(jìn)入更多疾病的領(lǐng)域。”貝瑞基因董事長高揚(yáng)博士表表示。

依靠NIPT業(yè)務(wù)，貝瑞基因在短短7年之內(nèi)完成了從成立到上市，深耕醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的貝瑞基因是NGS領(lǐng)域最具影響力的企業(yè)。當(dāng)NIPT市場(chǎng)成熟之后，貝瑞基因選擇了更大的腫瘤檢測(cè)市場(chǎng)作為下一城池。