2020年12月10日，和鉑醫(yī)藥正式在港股上市，成為又一家專注于免疫治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥上市企業(yè)。

本次和鉑醫(yī)藥公開發(fā)行，最終定價(jià)12．38港元，合計(jì)發(fā)行1．38億股，募資總額超過(guò)17億港元。今日開盤價(jià)為11．94港元，較發(fā)行價(jià)略低。

免疫治療正經(jīng)歷著一波又一波熱潮的沖擊。自身免疫病領(lǐng)域仍然是修美樂(lè)獨(dú)占鰲頭。腫瘤免疫領(lǐng)域CTLA－4、CD47、TIGIT等靶點(diǎn)相繼成為熱門，引得無(wú)數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)集中布局。作為一家2016年剛剛成立的企業(yè)，和鉑醫(yī)藥在研發(fā)進(jìn)度上并不算領(lǐng)先。然而即便如此，一級(jí)市場(chǎng)還是接連為和鉑醫(yī)藥提供了超3億美元的資金支持。

和鉑醫(yī)藥究竟掌握了什么核心技術(shù)，讓各大投資機(jī)構(gòu)紛紛看好？在核心技術(shù)的基礎(chǔ)上，和鉑醫(yī)藥又構(gòu)筑了怎樣的產(chǎn)品管線？

成立四年，融資3億美元，構(gòu)筑三大技術(shù)平臺(tái)

在過(guò)去的三年里，我們已經(jīng)見過(guò)太多高管背景強(qiáng)大的創(chuàng)新藥企在港交所上市，和鉑醫(yī)藥也是同樣。和鉑醫(yī)藥的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)，位居核心的王勁松博士在創(chuàng)業(yè)之前，有著臨床醫(yī)生和藥企高管的雙重背景，頭頂?shù)墓猸h(huán)無(wú)計(jì)其數(shù)。藥物信息協(xié)會(huì)（DIA）中國(guó)區(qū)顧問(wèn)委員會(huì)主席，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，BMS藥物發(fā)現(xiàn)和臨床藥理總監(jiān)，他在創(chuàng)辦和鉑醫(yī)藥之前的最后一站是在賽諾菲，擔(dān)任中國(guó)研發(fā)中心總裁和亞太區(qū)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人。

想要在當(dāng)下的生物醫(yī)藥行業(yè)立足，出色的創(chuàng)始人必要但不充分，還需要有成熟的技術(shù)平臺(tái)做支撐。2016年12月，和鉑醫(yī)藥在上海成立，并同時(shí)獲得了君聯(lián)資本和尚誠(chéng)資本的5000萬(wàn)美元A輪投資。在成立后不久，和鉑醫(yī)藥就收購(gòu)了荷蘭生物科技企業(yè)Harbour Antibodies。

Harbour Antibodies自2019年起一直在研發(fā)自己的兩大轉(zhuǎn)基因小鼠全人源抗體研發(fā)平臺(tái)，在被收購(gòu)以前已經(jīng)授權(quán)醫(yī)藥公司和科研機(jī)構(gòu)30多家。和鉑醫(yī)藥以Harbour Antibodies為技術(shù)基礎(chǔ)，構(gòu)建了自己的核心技術(shù)平臺(tái)HCAb平臺(tái)和H2L2平臺(tái)，二者又被統(tǒng)稱為Harbour Mice平臺(tái)。

和鉑醫(yī)藥擁有在全球獨(dú)家使用和開發(fā)Harbour Mice? 平臺(tái)的權(quán)利，并保持著開放的心態(tài)，尋找與其他企業(yè)之間的合作機(jī)會(huì)。根據(jù)官網(wǎng)上的信息，和鉑醫(yī)藥已和超過(guò)45個(gè)來(lái)自全球的跨國(guó)藥企、生物技術(shù)公司和學(xué)術(shù)平臺(tái)等機(jī)構(gòu)建立合作，將該平臺(tái)應(yīng)用于超過(guò)200個(gè)研發(fā)項(xiàng)目，其中6個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入到臨床開發(fā)階段。

H2L2平臺(tái)是基礎(chǔ)的抗體研發(fā)平臺(tái)，用于在小鼠中生產(chǎn)全人源的經(jīng)典型抗體，幫助和鉑醫(yī)藥提高發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證抗體藥物的速度及效率。

HCAb平臺(tái)是和鉑醫(yī)藥與國(guó)內(nèi)其他創(chuàng)新藥企業(yè)之間的關(guān)鍵技術(shù)差異。一般的抗體由兩條重鏈（H鏈）和兩條輕鏈（L鏈）共同構(gòu)成，而HCAb為“僅重鏈”的抗體，只有兩條重鏈，輕鏈缺失。因此在保有良好的抗原識(shí)別能力的同時(shí)，分子量大小也較一般的抗體小，只有常規(guī)抗體的一半左右。

HCAb可以獨(dú)立成藥，但更重要的是基于HCAb的特點(diǎn)，可以將其改造使其適應(yīng)于不同的應(yīng)用方向。比如轉(zhuǎn)換為最小單位的抗原結(jié)合蛋白，也就是只有VH（重鏈可變域）的單域抗體；與正常的雙特異性抗體共存；甚至被靈活的設(shè)計(jì)成對(duì)稱或是非對(duì)稱的形式。這些特性都使得HCAb在設(shè)計(jì)和應(yīng)用上，較經(jīng)典型抗體更加靈活，更適應(yīng)于廣泛的應(yīng)用場(chǎng)景。

因此在HCAb平臺(tái)的基礎(chǔ)之上，和鉑醫(yī)藥又自主研發(fā)了HBICE平臺(tái)，用于將HCAb平臺(tái)的價(jià)值擴(kuò)大到雙特異性抗體方面�；�于HCAb的結(jié)構(gòu)特性，HBICE平臺(tái)設(shè)計(jì)生產(chǎn)的雙特異性抗體可以靈活的被設(shè)計(jì)成多種不同幾何結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)域排列方式，以滿足不同情況下的臨床應(yīng)用場(chǎng)景。

H2L2、HCAb、HBICE這三大技術(shù)平臺(tái)以層層遞進(jìn)的方式，構(gòu)筑了和鉑醫(yī)藥的技術(shù)壁壘。其中H2L2平臺(tái)是基礎(chǔ)，核心是HCAb平臺(tái)，銜接于其上的HBICE平臺(tái)則進(jìn)一步完善了產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中的準(zhǔn)確定位。而且根據(jù)弗若斯特沙利文的報(bào)告，和鉑醫(yī)藥是中國(guó)唯一利用全人源HCAb的差異化屬性產(chǎn)生HCAb免疫細(xì)胞銜接器的公司。

頂尖高管加獨(dú)有技術(shù)平臺(tái)，在一級(jí)市場(chǎng)上，和鉑醫(yī)藥順理成章的成為了明星項(xiàng)目，截至上市為止已經(jīng)完成了共5輪，總額超過(guò)3．128億美元的融資。在A－B＋四輪中，如鼎暉資本這樣的國(guó)內(nèi)頂尖投資機(jī)構(gòu)在A＋輪就進(jìn)入，君聯(lián)資本等從早期就看好和鉑醫(yī)藥的投資機(jī)構(gòu)持續(xù)追加。到C輪融資又引入了Hudson Bay Capital、OrbiMed等國(guó)際化資本。

君聯(lián)資本于2016年領(lǐng)投和鉑醫(yī)藥A輪融資，并在后續(xù)多輪融資中持續(xù)追加投資，是公司最早的機(jī)構(gòu)投資人之一。多年來(lái)，君聯(lián)資本一路伴隨公司成長(zhǎng)，在公司的團(tuán)隊(duì)建設(shè)、財(cái)務(wù)預(yù)算管理、上市輔導(dǎo)方面給予了支持和幫助。

君聯(lián)資本董事總經(jīng)理王俊峰表示：“祝賀和鉑醫(yī)藥，祝賀以公司創(chuàng)始人王勁松為核心的和鉑醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)，君聯(lián)資本與和鉑醫(yī)藥投資合作近5年建立起深厚的情誼，作為投資人，我們一直堅(jiān)定的看好和鉑醫(yī)藥在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的發(fā)展，公司憑借其全球獨(dú)有的、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重鏈抗體小鼠平臺(tái)HCAb，在新一代抗體研發(fā)中一直處于領(lǐng)軍地位。我相信上市后的和鉑醫(yī)藥通過(guò)更加充沛的資金支持，會(huì)進(jìn)一步加速推進(jìn)現(xiàn)有臨床管線上市，造福更多的患者�！�

和鉑醫(yī)藥是近幾年上市的創(chuàng)新藥企業(yè)中，少數(shù)有經(jīng)營(yíng)收入的企業(yè)之一，并且近幾年還保持快速增長(zhǎng)。2018年收入只有148萬(wàn)美元，到2019年已經(jīng)增長(zhǎng)到542萬(wàn)美元。而僅2020年上半年的收入就已經(jīng)達(dá)到607萬(wàn)美元，超過(guò)2019年全年收入。

雖然這些收入和和鉑醫(yī)藥目前的虧損規(guī)模還相差甚遠(yuǎn)，但是作為一家創(chuàng)新藥企業(yè)，能夠在產(chǎn)品上市之前就通過(guò)技術(shù)平臺(tái)的授權(quán)實(shí)現(xiàn)逐年遞增的盈利，和鉑醫(yī)藥的技術(shù)壁壘可見一斑。

研發(fā)成本則基本處于創(chuàng)新藥企的常規(guī)狀態(tài)。2018年研發(fā)投入3163萬(wàn)美元，2019年投入近5000萬(wàn)美元，與目前和鉑醫(yī)藥的在研管線配置相匹配。

2020年上半年，和鉑醫(yī)藥的研發(fā)開支發(fā)生了明顯的回落，幾乎只有2019年上半年的一半。在研發(fā)開支的各個(gè)子項(xiàng)中，臨床試驗(yàn)開支的下滑最明顯。一方面，和鉑醫(yī)藥在招股書中談到，受疫情影響，部分臨床試驗(yàn)發(fā)生了延誤，但是總體影響有限；另一方面，臨床投入的降低也有可能是因?yàn)槠漕^部產(chǎn)品巴托利單抗和特納西普的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)在今年上半年都剛剛開啟，剛好處在臨床試驗(yàn)的“空窗期”。

但是可以預(yù)見的是，未來(lái)和鉑醫(yī)藥的研發(fā)開支仍然會(huì)保持持續(xù)上漲。尤其自研產(chǎn)品HBM4003完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)后，隨后的大規(guī)模臨床試驗(yàn)將引起研發(fā)開支的快速增長(zhǎng)。

Licence in＋自研，雖然不算快，但是扎實(shí)

和鉑醫(yī)藥的管線配置，是近年創(chuàng)新藥企中標(biāo)準(zhǔn)的Licence in＋自研。比較不同的是，和鉑醫(yī)藥引進(jìn)產(chǎn)品主要以自身免疫類疾病為主，而自研產(chǎn)品則主攻腫瘤免疫學(xué)，有相對(duì)的定位劃分。

從研發(fā)次序上，引進(jìn)管線的臨床進(jìn)展相對(duì)靠前一些。兩款頭部產(chǎn)品，巴托利單抗和特納西普都于2017年引進(jìn)自韓國(guó)的HanAll Biopharma，和鉑醫(yī)藥擁有這兩條產(chǎn)品管線的大中華區(qū)權(quán)益。而自研產(chǎn)品大多都處于臨床前狀態(tài)，只有HBM4003進(jìn)入臨床階段。

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巴托利單抗

巴托利單抗是一種FcRn（新生兒晶體片段受體）單抗。IgG是人體免疫系統(tǒng)的重要功能部分，清除侵入人體的外源異物。FcRn在成人體內(nèi)用于維持IgG（免疫球蛋白）水平，減緩IgG在溶酶體中的降解速度。

但是在自身免疫類疾病患者體內(nèi)，IgG則是自身免疫類疾病的核心誘因。因此FcRn單抗的價(jià)值就在于，通過(guò)抑制FcRn蛋白的功能，降低患者體內(nèi)的IgG水平。這也就意味著FcRn單抗對(duì)于大多數(shù)自身免疫類疾病的控制都能起到一定的作用。因此這一靶點(diǎn)屬于自身免疫類疾病的熱門靶點(diǎn)之一，全球范圍內(nèi)有Alexion、UCB等多家藥企正在布局FcRn抑制劑這一賽道。

巴托利單抗大中華區(qū)之外的權(quán)益由Immunovant持有。這家企業(yè)的管線中只有巴托利單抗這一款產(chǎn)品在研。在這樣的情況下Immunovant的股價(jià)在上市后還能一路飆升，如今公司市值接近50億美元。

如果按照這個(gè)邏輯，和鉑醫(yī)藥的市值應(yīng)當(dāng)在ImmunoVant之上。

2019年5月，Immunovant在美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）上發(fā)布了巴托利單抗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。所有劑量組總IgG的下降呈現(xiàn)出很強(qiáng)的劑量關(guān)聯(lián)性，最大劑量組（765mg）總IgG平均下降47％，多劑量給藥組（每周一次）IgG下降最高達(dá)75％以上。最重要的是，藥物表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性，所有不良事件均是輕、中度，無(wú)嚴(yán)重不良事件。也沒(méi)有患者因不良事件退出臨床試驗(yàn)。

有“藥王”修美樂(lè)珠玉在前，自身免疫類疾病可挖掘的市場(chǎng)還是非常廣闊�？紤]到目前為止還沒(méi)有FcRn單抗上市，目前披露出的臨床試驗(yàn)結(jié)果證明巴托利單抗有成為同類最佳的潛質(zhì)，未來(lái)巴托利單抗的市場(chǎng)前景還是非常廣闊。在和鉑醫(yī)藥的研發(fā)管線中，巴托利單抗進(jìn)展最快的免疫性血小板減少癥已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ／Ⅲ期臨床階段，很有機(jī)會(huì)成為和鉑醫(yī)藥首款上市的藥物。

2

特納西普

說(shuō)到修美樂(lè)，就不得不提到和鉑醫(yī)藥的第二款產(chǎn)品，也是目前臨床進(jìn)展最快的產(chǎn)品，特納西普。特納西普的靶點(diǎn)和修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）一樣，都是TNF－α。但是在適應(yīng)癥方面，無(wú)論是和鉑醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)，還是HanAll在海外開展的臨床試驗(yàn)，都瞄準(zhǔn)修美樂(lè)尚未觸及的干眼癥方向。

干眼癥的熱門程度，可以排到眼科適應(yīng)癥的前三位。全球第一個(gè)處方藥滴眼劑，由夏爾研發(fā)，諾華以總價(jià)53億美元收購(gòu)的的Xiidra是當(dāng)下干眼癥領(lǐng)域的明星藥物。

就在剛剛結(jié)束的中華醫(yī)學(xué)會(huì)第25屆全國(guó)眼科學(xué)術(shù)大會(huì)上，和鉑醫(yī)藥公布了特納西普滴眼液針對(duì)中國(guó)中重度干眼癥患者的臨床II期VELOS－2研究結(jié)果。整體上與HanAll在美國(guó)進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)（VELOS－1）結(jié)果一致，以角膜染色評(píng)分（角膜損傷的衡量標(biāo)準(zhǔn)）衡量的體征有顯著改善，且耐受性優(yōu)異，舒適度與安慰劑相似。

在癥狀評(píng)估中，與安慰劑相比，HL036眼藥水0．25％從第2周（p ＝ 0．0624）和第4周（p ＝ 0．0570）顯著改善了眼部不適評(píng)分（ODS），但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p ＜0．05）；在第8周時(shí)，由于在干眼試驗(yàn)中常見的安慰劑作用增強(qiáng)。但是，該研究證實(shí)了改善第8周時(shí)眼干分?jǐn)?shù)（EDS）的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p ＝ 0．0334）。

特納西普的的二期臨床試驗(yàn)中8周改善癥狀的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，就是Xiidra當(dāng)年注冊(cè)臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)之一�？紤]到干眼癥的巨大市場(chǎng)，順利達(dá)到這一指標(biāo)的特納西普，有機(jī)會(huì)成為干眼癥領(lǐng)域的另一重磅藥物。

3

新冠藥物HBM9022

在今年的新冠疫情中，和鉑醫(yī)藥快速響應(yīng)，與荷蘭烏得勒支大學(xué)、伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心共同開發(fā)了針對(duì)新冠病毒的全人源抗體HBM9022。該藥靶向冠狀病毒S蛋白的保守區(qū)域，也就意味著HBM9022不僅能用于新冠肺炎的治療，對(duì)于未來(lái)抗擊可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒，也有一定的潛力。

這一藥物也為和鉑醫(yī)藥引來(lái)了艾伯維的合作機(jī)會(huì)。就在和鉑醫(yī)藥公布消息后不久，2020年6月，艾伯維宣布與HBM9022的開發(fā)者團(tuán)隊(duì)達(dá)成戰(zhàn)略合作關(guān)系，共同推進(jìn)該藥的研發(fā)進(jìn)程。

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腫瘤免疫學(xué)管線

在腫瘤免疫學(xué)管線上，和鉑醫(yī)藥的三大技術(shù)平臺(tái)得到了集中釋放。

目前進(jìn)展最快的HBM4003是一種CTLA－4抗體。雖然已經(jīng)上市的伊匹單抗表現(xiàn)并不算亮眼，但是在免疫治療靶點(diǎn)中，CTLA－4一直被認(rèn)為是最有潛力的靶點(diǎn)之一。其潛力既包括了單藥用于腫瘤治療，另一方面也包括了與PD－1／PD－L1等其他免疫治療靶點(diǎn)聯(lián)用，解決免疫治療的有效率問(wèn)題。

像CTLA－4這樣的熱門靶點(diǎn)自然也面臨著復(fù)雜的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，因此和鉑醫(yī)藥準(zhǔn)備了完備的開發(fā)策略，以保障HBM4003未來(lái)的研發(fā)進(jìn)展。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，單藥治療和聯(lián)合治療在同時(shí)推進(jìn)。單藥和與PD－1聯(lián)用用于晚期實(shí)體瘤患者的兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，均在2020年9月通過(guò)了CDE的IND審批。全球布局方面，HBM4003在國(guó)內(nèi)、澳洲和美國(guó)都開展了相關(guān)臨床試驗(yàn)。

其余的產(chǎn)品，無(wú)論是引進(jìn)的HBM9302，還是自研的多款產(chǎn)品，都還處于臨床前研發(fā)階段。靶點(diǎn)的選擇方面，大多是近幾年免疫治療的大熱門，比如CD73、Claudin 18．2、PD－L1／TGF－β等。

和鉑醫(yī)藥的融資資金用途計(jì)劃，基本與其管線分布一致。研發(fā)進(jìn)度較快的巴托利單抗、特納西普和HBM4003置于資金分配的優(yōu)先位置上。值得注意的一點(diǎn)是特納西普分配的資金并不多，只占融資總額的8％左右。從這一點(diǎn)上看來(lái)，在特納西普完成干眼癥的相關(guān)研究上市之后，和鉑醫(yī)藥可能暫時(shí)不考慮該藥的進(jìn)一步適應(yīng)癥擴(kuò)張。

如果和鉑醫(yī)藥只是一家普通的生物創(chuàng)新藥企業(yè)，這樣的藥物靶點(diǎn)配置恐怕要遭人詬病。這些靶點(diǎn)大多有頭部產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ／Ⅲ期臨床，比如Claudin 18．2靶點(diǎn)的Zolbetuximab、PD－L1／TGF－β靶點(diǎn)的M7824等。和鉑醫(yī)藥的產(chǎn)品研發(fā)如今才剛剛起步，甚至還在臨床前研發(fā)階段，怎么看都已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了切入戰(zhàn)場(chǎng)的最佳時(shí)機(jī)。

但是和鉑醫(yī)藥的HCAb和HBICE平臺(tái)讓后發(fā)制人成為了可能。“僅重鏈”抗體在基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)上的一系列優(yōu)勢(shì)讓和鉑醫(yī)藥研發(fā)的每款產(chǎn)品都有機(jī)會(huì)成為“Best－in－Class”。如果能在臨床價(jià)值上力壓其他產(chǎn)品，那么后發(fā)不僅不是劣勢(shì)，反而因?yàn)榭梢晕�取先頭產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中積累的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)少走彎路，形成優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)然由于“僅重鏈”抗體的相關(guān)臨床實(shí)踐還比較少，我們無(wú)法準(zhǔn)確判斷和鉑醫(yī)藥未來(lái)將帶來(lái)多大的臨床價(jià)值。但至少這種可能性對(duì)于時(shí)下仍處于早期研發(fā)階段的和鉑醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，是明顯的加分項(xiàng)。

作者：郝翰