2020年12月,FDA針對(duì)難治性高血壓的治療,分別授予了三家公司的腎動(dòng)脈神經(jīng)消融(RDN)產(chǎn)品以“突破性設(shè)備”(Breakthrough Device)的認(rèn)定,這對(duì)于全球患病人數(shù)眾多的難治性高血壓患者來說是個(gè)等待已久的好消息。同時(shí),對(duì)于RDN行業(yè)來說,也意味著從2014年遭遇臨床試驗(yàn)折戟以來,終于迎來了起死回生的時(shí)刻。

RDN療法的獲批,意味著難治性高血壓患者有了有效的降壓療法,以往,這類患者在達(dá)到干體重,在恰當(dāng)、足量的三聯(lián)降壓藥物治療下血壓仍高于140/90mmHg。

RDN能夠?yàn)殡y治性高血壓患者帶來福音,在未來也有機(jī)會(huì)拓展適應(yīng)群體,為不愿吃藥,希望提升生活質(zhì)量,減少服藥頻次的年輕患者提供選擇。

RDN這一療法獲得FDA的認(rèn)可,整整經(jīng)歷了近20年的時(shí)間,中間還一度經(jīng)歷了低谷,巨頭紛紛離場,直到2020年,終于逆風(fēng)翻盤。

2014年前,RDN行業(yè)熱鬧非凡,強(qiáng)生、美敦力、波士頓科學(xué)、雅培等行業(yè)巨頭紛紛布局,全球?yàn)槭召廟DN技術(shù)產(chǎn)生的并購金額超過50億美金。而在2014年后,美敦力的臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn),重創(chuàng)行業(yè)信心,而后波士頓科學(xué)、雅培、強(qiáng)生紛紛都放棄了這一管線。只剩下美敦力在遭遇重挫后,立即卷土重來,2015年緊接著就開展了新的臨床試驗(yàn),這輪臨床試驗(yàn)直到2020年才公布臨床數(shù)據(jù),臨床有效的數(shù)據(jù)一公布立即讓行業(yè)關(guān)注度再次拉升。

在國內(nèi),動(dòng)脈網(wǎng)也感知到這個(gè)行業(yè)正在逐漸回暖,有創(chuàng)業(yè)企業(yè)獲得了億級(jí)融資,臨床試驗(yàn)進(jìn)程也在穩(wěn)步推進(jìn)。RDN行業(yè)究竟有什么魔力讓美敦力不拋棄不放棄?在跌至冰點(diǎn)后,是什么樣的突破讓這個(gè)行業(yè)得以再度攀升?動(dòng)脈網(wǎng)采訪了相關(guān)人士進(jìn)行了調(diào)研。

腎動(dòng)脈神經(jīng)消融為什么可以治療高血壓

腎動(dòng)脈神經(jīng)消融,對(duì)于大多數(shù)人來說都是非常陌生的詞匯,但提到高血壓,大家普遍都不陌生。腎動(dòng)脈的神經(jīng)消融為何能夠治療高血壓?或許是每一個(gè)涉足這一領(lǐng)域的人都會(huì)提出的問題。背后的關(guān)鍵在于交感神經(jīng)。

血壓是通過體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)(包括神經(jīng)系統(tǒng),循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)分泌(激素)系統(tǒng))的信號(hào)復(fù)雜地相互作用來控制的。

你可能對(duì)腎上腺素的作用并不陌生。腎上腺素讓人類在遇到危險(xiǎn)時(shí)可以保持警覺,隨時(shí)做好應(yīng)對(duì)。但腎上腺素還有另一個(gè)生理作用,那就是作為一種管理血壓的激素。腎動(dòng)脈上富含交感神經(jīng)叢,腎交感神經(jīng)過度激活導(dǎo)致腎上腺素分泌、鈉重吸收和腎灌注減少。交感神經(jīng)活動(dòng)的增加在原發(fā)性高血壓的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。

在Recor medical官網(wǎng)上用一張示意圖解釋了腎臟如何影響血壓。

圖源自:Recor medical 官網(wǎng)

通過去交感神經(jīng)治療高血壓的外科手術(shù)早在上世紀(jì)30年代初就有醫(yī)生開展,并取得了一定的療效。2009年,有醫(yī)生嘗試了通過微創(chuàng)的經(jīng)皮導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)射頻消融術(shù),開啟了微創(chuàng)治療頑固性高血壓的時(shí)代。

微創(chuàng)經(jīng)皮導(dǎo)管的方式讓患者在麻醉狀態(tài)下通過在腹股溝上切一個(gè)小切口。通過股動(dòng)脈穿刺,插入一個(gè)小的柔性導(dǎo)管,然后將其放置在供應(yīng)腎臟的動(dòng)脈中,在手術(shù)中左右兩個(gè)腎臟動(dòng)脈都需要接受消融。能量被傳遞到動(dòng)脈周圍的組織數(shù)秒鐘,能量產(chǎn)生熱量針對(duì)交感神經(jīng)進(jìn)行消融,切斷交感神經(jīng),從而實(shí)現(xiàn)去交感神經(jīng)治療。手術(shù)時(shí)間大約在30分鐘左右,患者沒有明顯痛苦,多個(gè)臨床研究都證明了其安全性。

腎動(dòng)脈神經(jīng)消融示意圖 圖片來自:Recor Medical 官網(wǎng)

通過去交感神經(jīng)來治療高血壓,首先獲益的是頑固性高血壓患者,頑固性高血壓一直是高血壓治療領(lǐng)域的難點(diǎn)。讓美敦力在這個(gè)領(lǐng)域堅(jiān)持不懈的重要原因就是難治性高血壓的市場潛力。

難治性高血壓并不是一種罕見的疾病,據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示大約5%-10%的高血壓患者存在著藥物抵抗的現(xiàn)象。 根據(jù)WHO的數(shù)據(jù),在世界范圍內(nèi),有超過10億的高血壓患者,預(yù)計(jì)這一數(shù)字在幾年內(nèi)將增長到15億。按照5%-10%的概率計(jì)算,難治性高血壓患者的數(shù)量不可小覷。

而在國內(nèi),根據(jù)最新的中國高血壓年會(huì)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,我國高血壓患者已突破3．3億。按照140/90mmHg的血壓控制目標(biāo)值,據(jù)估算我國預(yù)計(jì)有1000萬-3000萬左右的頑固性高血壓患者。

高血壓這種疾病看似普通,但它是導(dǎo)致心血管死亡的最大因素。它會(huì)大大增加心臟病發(fā)作,中風(fēng),心力衰竭和腎臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。多達(dá)25%的晚期腎功能衰竭都是由高血壓引起。

除了難治性高血壓外,RDN也為高血壓患者提供了一種替代性的療法。美敦力官網(wǎng)的一組數(shù)據(jù)顯示,據(jù)估計(jì)全球每年高血壓的直接費(fèi)用約為4,000億美元,幾乎20%的高血壓患者完全不堅(jiān)持口服藥物治療,而近一半的人部分不堅(jiān)持口服藥物治療,這凸顯了對(duì)替代療法的需求。

加之,高血壓的年輕化也在成為一種趨勢(shì),年輕人對(duì)于提高生活質(zhì)量,減少服藥的需求更高。在我國,其中,25歲至34歲的年輕男性中高血壓患病率已經(jīng)超過20%,呈現(xiàn)明顯的年輕化趨勢(shì)。

從潛在的市場范圍來看,RDN手術(shù)的操作并不難,未來甚至有機(jī)會(huì)下沉到二級(jí)醫(yī)院中。腎動(dòng)脈消融的難度比心臟電生理的操作難度低,只有心臟電生理操作難度的 40-50%。對(duì)于有心臟電生理消融基礎(chǔ)的醫(yī)生來說,只需1-2例腎動(dòng)脈消融操作就能完全掌握腎動(dòng)脈射頻消融。

RDN曲折發(fā)展路,2014年跌落谷底,2020年終見曙光

RDN這項(xiàng)技術(shù)的潛力被多家器械廠商看好,但其產(chǎn)業(yè)之路經(jīng)歷了不小的波折。

一開始RDN賽道的確被眾多器械廠商看好,2010年,美敦力以8億美元收購Ardian進(jìn)入RDN市場;2012年,波士頓科學(xué)收購Vessix Vascular進(jìn)入RDN市場(波士頓科學(xué)支付1．25億美元的前期款,如果Vessix血管公司達(dá)到相應(yīng)研發(fā)階段目標(biāo),將在2013年到2017年間再獲得至多4億美元的收購款。)

有業(yè)內(nèi)人士統(tǒng)計(jì),2014年之前,國際上為布局RDN這一技術(shù)產(chǎn)生的并購交易超過50億美元。

但2014年,一場重要臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要療效終點(diǎn),RDN市場瞬間跌入谷底。

2014年,由美敦力主導(dǎo)的SYMPLICITY HTN-3 產(chǎn)品臨床試驗(yàn)RDN降壓未達(dá)到主要療效終點(diǎn),重創(chuàng)行業(yè)信心。

SYMPLICITY HTN-3的臨床數(shù)據(jù)顯示,臨床試驗(yàn)招募了535名頑固性高血壓患者,它們的收縮壓為160 mmHg甚至更高,有三分之二的患者接受了腎動(dòng)脈射頻消融手術(shù),而有三分之一的患者作為對(duì)照組,接受了假手術(shù)。兩組均接受最高耐受劑量的三種或三種以上降壓藥(包括利尿劑)的治療方案。

臨床結(jié)果顯示,手術(shù)組的患者收縮壓下降了14 mmHg,而假手術(shù)患者的收縮壓下降了12 mmHg,腎動(dòng)脈射頻消融對(duì)于頑固性高血壓的治療療效受到了質(zhì)疑。

在遭遇失敗后,RDN行業(yè)經(jīng)歷了一輪分化。行業(yè)領(lǐng)頭者美敦力在未達(dá)到療效重點(diǎn)后,很快轉(zhuǎn)眼就開始改進(jìn)產(chǎn)品,布局了新的臨床試驗(yàn)。也有很多巨頭選擇了放棄退出這一市場。

回顧美敦力當(dāng)年的失敗,已經(jīng)有諸多文獻(xiàn)總結(jié)了當(dāng)初失敗的原因。

造成手術(shù)未到達(dá)臨床終點(diǎn)有著諸多要素,其中的關(guān)鍵包括術(shù)后的臨床控制不佳,醫(yī)生的操作熟練度不高、消融點(diǎn)的減少與不徹底、單一/未優(yōu)化的消融器械等。

經(jīng)過一番波折,RDN這個(gè)熱鬧的市場留下的玩家不算太多,除了不放棄的美敦力外,還有來自美國的公司ReCor Medical,以及以色列的一家公司SoniVie。