阿爾茨海默病是最常見的失智癥,其特征是大腦中淀粉樣斑塊的堆積。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的免疫哨兵,不僅負(fù)責(zé)清除外來入侵者,還通過清除淀粉樣斑塊等有毒廢物來維持大腦的穩(wěn)態(tài)。

杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)5月21日消息

然而,小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病中的作用及其與淀粉樣斑塊積累的關(guān)系仍不清楚。現(xiàn)在,來自杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Duke-NUS Medical School)和莫納什大學(xué)(Monash University)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了與淀粉樣斑塊吞噬作用相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)特征,即大腦中β-淀粉樣 (Aβ)蛋白的沉積被吞噬。該研究結(jié)果發(fā)表在《自然-通訊》(Nature Communications)雜志上,為旨在解決這種不治之癥的潛在疾病機(jī)制的干預(yù)提供了一個新的靶點(diǎn)。[1]

研究于2021年5月21日發(fā)表在《Nature Communications》(最新影響因子:12．121)雜志上

為了在單細(xì)胞分辨率上研究健康大腦和阿爾茨海默病患者大腦之間的差異,杜克-新加坡國立大學(xué)和莫納什大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)開始了一個雄心勃勃的項(xiàng)目,全面研究與阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)的特定人類腦細(xì)胞類型的基因表達(dá)變化。該研究于2019年發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學(xué)》(Nature Neuroscience)上,該團(tuán)隊(duì)通過這項(xiàng)研究對小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了研究。[2]

研究于2019年11月25日發(fā)表在《Nature Neuroscience》(最新影響因子:20．071)雜志上

杜克-新加坡國立大學(xué)心血管和代謝疾病項(xiàng)目的副教授Enrico Petretto是這項(xiàng)研究的資深合著者,他說:“我們試圖了解在阿爾茨海默病中,積極吞噬淀粉樣斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞和那些沒有吞噬淀粉樣斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞之間的分子機(jī)制和差異�！�

研究小組使用了一種叫做甲氧基-XO4(methoxy-XO4)的染色劑,這種染色劑專門針對吞噬淀粉樣斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞。他們將這種染色劑用于阿爾茨海默病的臨床前模型,然后檢查染色的小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)。他們研究了小膠質(zhì)細(xì)胞攝取顆粒(如淀粉樣斑塊)能力的基因表達(dá)差異,并確定了相關(guān)的調(diào)節(jié)分子。

莫納什大學(xué)生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的Jose M． Polo教授說:“理解這一機(jī)制很重要,因?yàn)楝F(xiàn)在我們有了幾個新的目標(biāo),在未來,這些目標(biāo)可能會開辟一個對抗這種毀滅性疾病的新戰(zhàn)線�！盝ose M． Polo教授也是這項(xiàng)研究的資深合著者。

共聚焦顯微鏡下小膠質(zhì)細(xì)胞(綠色)吞噬淀粉樣斑塊(藍(lán)色)

研究表明,對于那些沒有吸收淀粉樣蛋白的小膠質(zhì)細(xì)胞,它們的基因表達(dá)模式與老的小膠質(zhì)細(xì)胞最為相似,而老的小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是功能失調(diào)的,是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的主要角色。此外,在小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬了與阿爾茨海默病相關(guān)的淀粉樣斑塊后,它們形成了一種特有的基因表達(dá)模式或特征。這種基因表達(dá)的變化部分是由一種叫做Hif1a的基因引起的�；�因表達(dá)的改變增加了小膠質(zhì)細(xì)胞吸收淀粉樣蛋白的能力,而減少Hif1a則相反,突出了Hif1a在控制這種小膠質(zhì)細(xì)胞功能中的重要性。Hif1a的這種調(diào)節(jié)作用可能也適用于小膠質(zhì)細(xì)胞清除受損突觸的功能。

“這一過程最初可能具有保護(hù)作用,” Petretto說,“小膠質(zhì)細(xì)胞有效地修剪了位于斑塊附近的受損突觸�！比欢�,科學(xué)家們懷疑,隨著疾病的發(fā)展,這種修剪過程后來便出錯了。

該團(tuán)隊(duì)還使用計(jì)算模型預(yù)測了參與小膠質(zhì)細(xì)胞攝取蛋白質(zhì)的分子網(wǎng)絡(luò),并確定了用于藥物開發(fā)研究的潛在靶點(diǎn)。例如,廣泛使用的免疫抑制藥物雷帕霉素(Rapamycin,又名西羅莫司Sirolimus)被發(fā)現(xiàn)可以阻止基因Hif1a觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬淀粉樣斑塊。

“Hif1a和阿爾茨海默病認(rèn)知能力下降之間的關(guān)系尚未被全面揭示,”該論文的共同第一作者、博士生Gabriel Chew說,“未來的工作可以集中在使用基因編輯工具CRISPR來測試操縱Hif1a對癥狀嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展的影響�！�

參考文獻(xiàn)

Source:Duke-NUS Medical School

Scientists discover gene signature responsible for plaque-eating microglia in Alzheimer’s Disease

References:

[1]．Grubman, A．, Choo, X．Y．, Chew, G． et al． Transcriptional signature in microglia associated with Aβ plaque phagocytosis． Nat Commun 12, 3015 (2021)． https://doi．org/10．1038/s41467-021-23111-1

[2]． Grubman, A．, Chew, G．, Ouyang, J．F． et al． A single-cell atlas of entorhinal cortex from individuals with Alzheimer’s disease reveals cell-type-specific gene expression regulation． Nat Neurosci 22, 2087–2097 (2019)． https://doi．org/10．1038/s41593-019-0539-4

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