一項新研究通過創(chuàng)建異種移植模型，在小鼠腦中植入干細胞衍生的人類小膠質細胞，以觀察人類小膠質細胞如何對阿爾茨海默病作出反應。

弗蘭德生物技術研究院

3月27日消息

小膠質細胞是大腦中的特化免疫細胞。雖然它們通常保護我們的大腦，但也可能導致阿爾茨海默病等神經退行性疾病。由于在人腦樣本中研究它們的復雜性，這一作用背后的確切機制尚不完全清楚。

現在，由倫敦大學學院（University College London，UCL）的 Bart De Strooper 教授和安特衛(wèi)普大學（Universiteit Antwerpen，UAntwerp）的 Renzo Mancuso 教授領導的研究團隊創(chuàng)建了一個異種移植模型，在小鼠腦中植入干細胞衍生的人類小膠質細胞，以觀察人類小膠質細胞如何對疾病環(huán)境作出反應。

Bart De Strooper 教授是英國倫敦大學學院失智癥研究教授。他曾是英國失智癥研究所（2017-2023年）的創(chuàng)始主任，現在是該研究所的研究小組組長。他還是比利時魯汶大學（KU Leuven）和弗蘭德生物技術研究院（VIB）的兼職分子醫(yī)學教授

他們的研究成果發(fā)表在《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）雜志上，將有助于科學家們更好地了解阿爾茨海默病涉及的復雜機制。

研究于2024年3月27日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：25.0）雜志上

阿爾茨海默病是一種復雜、漸進性的神經退行性疾病，影響全球千百萬人。世界衛(wèi)生組織預測，到 2050 年，阿爾茨海默病的病例數將增加三倍，這凸顯了開發(fā)新療法的迫切需求。

小膠質細胞是我們大腦的免疫細胞，負責清除腦部碎片和應對炎癥。科學家們一直在研究這些細胞在阿爾茨海默病中的作用，因為它們在疾病中扮演著核心角色，尤其是在 β-淀粉樣蛋白斑塊的積聚和早期反應中。β-淀粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病的標志，小膠質細胞對這些斑塊作出反應，因為它們被視為腦部的異物，因此成為阿爾茨海默病中神經炎癥的主要驅動因素。

在人體大腦樣本中研究這些細胞可能頗具挑戰(zhàn)，因為存在人與人之間的遺傳差異、死亡到檢查之間的時間間隔，以及其它腦部疾病的存在。實際上，對人類死后大腦樣本的研究顯示，小膠質細胞的反應結果不一。此外，也不可能在死后的大腦上測試藥物的效果。

因此，該研究的第一作者 Nicola Fattorelli 博士和 Anna Martinez Muriana 博士，以及他們在 VIB-KU Leuven 腦與疾病研究中心、VIB-安特衛(wèi)普分子神經學中心和英國失智癥研究所的同事們共同開發(fā)了一個獨特的小鼠模型。這個異種移植模型經過基因改造，以模仿阿爾茨海默病患者大腦中 β-淀粉樣蛋白斑塊的積聚，并能移植干細胞衍生的人類小膠質細胞。

在之前的一項研究中，一個類似的模型能夠展示移植的人類神經元如何在阿爾茨海默病中死亡。新的研究發(fā)現了阿爾茨海默病中神經元是如何死亡的。現在，這種方法使研究人員能夠調查在人類阿爾茨海默病病程中，人類小膠質細胞如何對淀粉樣斑塊作出反應。

通過細胞狀態(tài)圖譜以及由不同Aβ病理驅動的復雜小膠質細胞阿爾茨海默病遺傳學示意圖

小膠質細胞對阿爾茨海默病的反應

科學家們發(fā)現，與嚙齒類動物相比，人類小膠質細胞對 β-淀粉樣蛋白的免疫反應更為復雜。人類小膠質細胞在從正常狀態(tài)轉變?yōu)榉磻獱顟B(tài)的過程中也顯示出了不同的基因轉變。

“這對治療方案的開發(fā)可能有影響，”該研究的第一作者、VIB-安特衛(wèi)普分子神經學中心研究小組組長 Renzo Mancuso 教授表示，“研究者在利用小鼠模型對阿爾茨海默病進行前臨床研究，以潛在地將小膠質細胞作為治療目標時，需要謹慎行事，因為人類和小鼠小膠質細胞的反應可能并不相同。”

人類小膠質細胞在小鼠大腦中植入的圖像，顯示Aβ 斑塊（白色）、與疾病相關的小膠質細胞（紫紅色）、抗原呈遞小膠質細胞（青色）和穩(wěn)態(tài)小膠質細胞（綠色）

遺傳學和早期干預

該研究還表明，不同的阿爾茨海默病遺傳風險因素會影響人類小膠質細胞對該疾病的反應。此外，阿爾茨海默病的遺傳風險分布在小膠質細胞的不同反應狀態(tài)中，這進一步證明了小膠質細胞在疾病過程中的重要性。這表明，未來以小膠質細胞為目標的療法需要謹慎實施，因為遺傳因素可能會以不同的方式影響它們的細胞狀態(tài)，并以不可預測的方式改變疾病進程。

此外，數據還暗示了小膠質細胞與可溶性 β-淀粉樣蛋白之間可能存在相互作用，這種相互作用在疾病過程的早期階段、斑塊形成之前就已經出現。這種相互作用可能發(fā)生在阿爾茨海默病的非常早期階段，并可能潛在地影響疾病的進展。

目前仍存在的問題是，這種小膠質細胞的反應是否會影響神經元或其他腦細胞，誘導阿爾茨海默病中的細胞反應，最終導致神經退行性病變，以及這對可能的治療方案意味著什么。與此同時，這個模型為測試治療阿爾茨海默病的新型藥物對人類小膠質細胞的影響提供了獨特的可能性。

人小膠質細胞對Aβ病理表現出復雜的異質性反應

“總的來說，這項研究是理解阿爾茨海默病發(fā)病機制的重要一步。該研究為人類小膠質細胞對阿爾茨海默病的復雜反應提供了新見解，這可能有助于研究人員開發(fā)出更好的疾病治療方案，” De Strooper 教授總結道，“我們的發(fā)現驗證了這種異種移植模型作為研究阿爾茨海默病中小膠質細胞反應遺傳基礎的強大工具的有效性。”

創(chuàng)立于1995年的比利時弗蘭德生物技術研究院

參考文獻

Source：Vlaams Instituut voor Biotechnologie

Understanding the role of microglia in Alzheimer's disease

Reference：

Mancuso, R., Fattorelli, N., Martinez-Muriana, A. et al. Xenografted human microglia display diverse transcriptomic states in response to Alzheimer’s disease-related amyloid-β pathology. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01600-y

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       原文標題 : 了解小膠質細胞在阿爾茨海默病中的作用