前言

2020年8月5日，美國食品和藥物管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了belantamab mafodotin（商品名BLENREP?），用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（Relapsed or Refractory multiplemyeloma，RRMM）的成人患者。belantamab mafodotin是一種B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）靶向抗體和微管抑制劑的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），此前，該藥在美國和歐盟分別被授予了突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME），是第一個(gè)被授予BTD和PRIME的BCMA靶向制劑。Belantamab mafodotin也是全球獲批的第一個(gè)BCMA靶向療法。

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種血液癌癥，排在霍奇金淋巴瘤之后，MM是第二常見的血癌，也是第14大最常見的癌癥。在過去的半個(gè)世紀(jì)里，MM的治療取得了顯著的進(jìn)展。從20世紀(jì)60年代中期開始，烷基化劑，主要是美法侖和環(huán)磷酰胺，通常伴有皮質(zhì)類固醇，被認(rèn)為是該病的標(biāo)準(zhǔn)療法，這種療法持續(xù)了30年。從20世紀(jì)90年代開始，自體干細(xì)胞移植（ASCT）增加了對該病的治療手段。從上世紀(jì)90年代末發(fā)現(xiàn)了沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)作用開始，對MM的治療模式發(fā)生了巨大變化，這種藥物具有顯著的抗骨髓瘤特性。隨后，在2005年和2013年又先后發(fā)現(xiàn)了相同機(jī)理的來那度胺和的波馬利度胺。此外，2003年發(fā)現(xiàn)蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib）具有抗骨髓瘤活性，隨后又發(fā)現(xiàn)了carfilzomib和ixazomib，這為對抗這種疾病的治療提供了實(shí)質(zhì)性的補(bǔ)充。2015年， FDA批準(zhǔn)了兩種單克隆抗體藥物Daratumab和elotuzumab，用于治療MM。兩種抗體的靶點(diǎn)位于MM細(xì)胞表面，分別為CD38和SLAMF7。另一種抗CD38單克隆抗體isatuximab于2020年獲得FDA批準(zhǔn)。目前FDA批準(zhǔn)的MM治療方法還包括泛組蛋白脫乙酰酶抑制劑panobinostat（2015）和核輸出抑制劑selinesor（2019）。在過去40年里，這些治療進(jìn)展的成功使該病的五年生存率翻了一番多，從1975－77年的24．5％增加到2010－2016年的55．1％。然而，MM在很大程度上仍然是不可治愈的，復(fù)發(fā)和治療難治性仍然是主要問題，這促使人們不斷尋找新的分子靶點(diǎn)，精心設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)這些靶點(diǎn)作用的藥物。

BAFF／APRIL／BCMA功能軸  

B細(xì)胞激活因子（BAFF；BLyS；TALL－1）和APRIL（一種增殖誘導(dǎo)配體）是腫瘤壞死因子（TNF）超家族的兩個(gè)同源成員，它們在紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病的病理學(xué)中的作用受到了廣泛的關(guān)注。也有證據(jù)表明，骨髓微環(huán)境中這兩種細(xì)胞因子的產(chǎn)生對骨髓瘤細(xì)胞的生存和增殖起著關(guān)鍵作用。此外，多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展和預(yù)后與BAFF和APRIL血清水平相關(guān)。BAFF和APRIL都是位于骨髓瘤細(xì)胞表面跨膜激活劑和鈣調(diào)節(jié)劑：親環(huán)素配體相互作用因子（TACI）和B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）這兩個(gè)TNF受體家族成員的配體。此外，BAFF還與第三種骨髓瘤細(xì)胞受體BAFF－R結(jié)合。

BAFF和APRIL的兩種抑制劑，atacicept和tabalumab，都已經(jīng)在一些免疫相關(guān)的條件下進(jìn)行了研究，包括MM，但在任何試驗(yàn)中都沒有顯示出實(shí)質(zhì)性的療效。此外，由于在1期研究（NCT03340883）中未能獲得目標(biāo)人群的臨床反應(yīng)，曾被認(rèn)為具有MM臨床發(fā)展可能性的人源化抗APRIL抗體，已放棄針對骨髓瘤的進(jìn)一步研究。

目前，MM的BAFF／APRIL／BCMA功能軸的大部分治療方向都集中在BCMA這個(gè)靶點(diǎn)上，特別是在三個(gè)免疫治療前沿：作為單抗治療（裸抗和抗體偶聯(lián)藥物）；作為雙特異性抗體的一個(gè)組成部分；以及CAR－T細(xì)胞療法。

BCMA  

BCMA（CD269；TNFRSF17）也是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，于20世紀(jì)90年代初首次被發(fā)現(xiàn)。這種184個(gè)氨基酸的糖蛋白在B細(xì)胞成熟和分化為漿細(xì)胞中起主要作用。從結(jié)構(gòu)上講，BCMA由三個(gè)主要結(jié)構(gòu)域組成：胞外段（氨基酸1－54，在8－21、24－37和28－41位置通過二硫鍵連接）、跨膜區(qū)（氨基酸55－77）和胞內(nèi)段（氨基酸78－184）。在正常人體組織中，BCMA蛋白和mRNA幾乎只發(fā)現(xiàn)在漿細(xì)胞上，并且在漿細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中選擇性地過度表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、存活和耐藥性的發(fā)生，主要通過激活NFκB、AKT、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、STAT3，和MAPK細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)。無論是細(xì)胞系還是患者樣本，BCMA在MM細(xì)胞表面的一致性上調(diào)和唯一性，使得BCMA成為MM藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的一個(gè)引人注目的目標(biāo)。此外，一些研究提供了大量證據(jù)，表明使用膜結(jié)合BCMA測量不僅可以作為MM診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，而且可以作為治療反應(yīng)的可能預(yù)測因子。研究還發(fā)現(xiàn)BCMA在多發(fā)性骨髓瘤的不同階段（從未治療到復(fù)發(fā)）的表達(dá)水平相似，這表明BCMA可能是在整個(gè)疾病過程中都有效的治療靶點(diǎn)。

可溶形式的BCMA（sBCMA）是由于γ－分泌酶的裂解而從血漿細(xì)胞表面脫落的結(jié)果，在MM患者中升高，并與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。sBCMA由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和BCMA的一部分跨膜結(jié)構(gòu)域組成，它不僅降低了靶抗原的密度，而且還提供了一種可溶性誘餌，能夠限制目前正在開發(fā)的抗BCMA藥物的效力。這一潛在的障礙刺激了對γ－分泌酶抑制劑的研究，γ－分泌酶抑制劑在尋找治療阿爾茨海默病和一些Notch高表達(dá)癌癥藥物方面已經(jīng)取得了顯著的作用，并提高了BCMA導(dǎo)向療法的效果。

抗BCMA單克隆抗體  

Belantamab－Mafoodin（GSK2857916）是一種ADC，其中抗體通過抗蛋白酶的馬來酰亞胺基連接物與微管抑制劑單甲基auristatin F（MMAF）偶聯(lián)。與BCMA受體結(jié)合后會干擾BAFF和APRIL信號，從而誘導(dǎo)ADCC，而細(xì)胞毒性成分能通過阻斷微管聚合抑制細(xì)胞分裂，使腫瘤細(xì)胞停止于G／M期并誘導(dǎo)caspase－3依賴的細(xì)胞凋亡。在DREAMM系列試驗(yàn)中，這種抗體偶聯(lián)藥物繼續(xù)在RRMM患者中進(jìn)行研究。第二階段DREAMM－2研究（NCT03525678）結(jié)果顯示，該藥物具有可接受的安全性以及有效性。然而，與早期探索性研究（NCT02064387，DREAMM－1）ORR為60％的結(jié)果相比，DREAMM－2試驗(yàn)的客觀緩解率（ORR）僅為31％。目前正在招募第二階段試驗(yàn)（DREAMM－5；NCT04126200），該試驗(yàn)包括兩種T細(xì)胞共刺激激動劑單抗GSK3174998和GSK3359609，分別針對OX40和誘導(dǎo)性共刺激劑（ICOS）。此外，DREAMM－5試驗(yàn)還包括γ－分泌酶抑制劑nirogacestat（PF－03084014）的研究，該抑制劑可阻止BCMA從質(zhì)膜表面脫落，如前所述，這是一種提高抗BCMA治療效果的方法。結(jié)合來那度胺和硼替佐米在II期研究（NCT03544281；DREAMM－6）也在研究中。最后，最近已經(jīng)啟動了兩個(gè)關(guān)于belantamab mafodotin的III期研究：一個(gè)與波馬利度胺（NCT04162210；DREAMM－3）聯(lián)合使用，另一個(gè)與daratumumab加硼替佐米聯(lián)用（NCT04246047；DREAMM－7）。

另一種乙�；疘gG1單克隆抗體是西雅圖遺傳的人源化抗體，被稱為SEA－BCMA，在臨床前模型中顯示了富有前景的抗骨髓瘤活性，并且正在針對RRMM進(jìn)行一期研究（NCT03582033），目前正在招募患者。然而，在FDA中止的試驗(yàn)（NCT02776813）中使用ACTR087和利妥昔單抗用于B細(xì)胞淋巴瘤研究后，由于報(bào)道了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，申辦方終止了SEA－BCMA聯(lián)合ACTR087的基于骨髓瘤的臨床試驗(yàn)（NCT03266692）。

MEDI2228是一種通過蛋白酶可裂解二肽（纈氨酸－丙氨酸）連接體與吡咯苯并二氮嗪有效載荷（tesirine）結(jié)合的全人源抗體ADC藥物。結(jié)合物被迅速內(nèi)化并運(yùn)輸?shù)饺苊阁w，在那里彈頭被釋放，導(dǎo)致DNA損傷和隨后的細(xì)胞凋亡。在小鼠中進(jìn)行的臨床前研究表明，即使存在具有臨床意義的sBCMA水平，MEDI2228也具有很強(qiáng)的抗骨髓瘤作用。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT03489525）已經(jīng)開始，以確定RRMM患者中MEDI2228的合適劑量，到目前為止還沒有數(shù)據(jù)報(bào)告。CC－99712是另一種ADC，最近進(jìn)入了RRMM的臨床試驗(yàn)（NCT04036461），但結(jié)果尚未有報(bào)道。

T細(xì)胞結(jié)合的雙特異性抗體  

近年來，以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的抗體療法在對抗包括MM在內(nèi)的多種癌癥方面發(fā)揮了重要作用。兩個(gè)主要的研究領(lǐng)域在這一領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位：T細(xì)胞結(jié)合雙特異性抗體（T－BsAb）和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療。T－BsAbs基于一種雙靶向抗體的設(shè)計(jì)，該抗體構(gòu)建的目的是使一只手臂最初能夠與T細(xì)胞上的CD3共受體復(fù)合物結(jié)合，而另一只手臂隨后通過腫瘤相關(guān)抗原定向到腫瘤細(xì)胞。這種促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞中以達(dá)到對后者的溶解作用的基本策略成為目前制藥界的熱點(diǎn)。

由Micromet與Amgen合作開發(fā)的雙特異性抗體（BiTEs?）代表了一種T－BsAB，其中交聯(lián)由串聯(lián)單鏈片段（scfv）提供。這種創(chuàng)新的癌癥免疫治療方法以CD3－CD19交聯(lián)結(jié)構(gòu)blinatumomab（Blincyto?）為主要代表，該藥物于2014年獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，用于費(fèi)城染色體陰性的B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病（B－cell ALL）。Blinatumomab聯(lián)合ASCT是一項(xiàng)基于RRMM的試驗(yàn)（NCT03173430），最近由于“患者增長緩慢”而終止。然而，利用BiTEs進(jìn)行的骨髓瘤相關(guān)研究主要是基于兩種不同表位的重組抗體，這些表位包括T細(xì)胞表面的CD3和靶向骨髓瘤的BCMA。

伴隨T細(xì)胞活化免疫療法（包括基于T－BsAbs和CAR－T細(xì)胞形式的治療）的兩個(gè)最重要和最常遇到的不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS；細(xì)胞因子風(fēng)暴）和神經(jīng)毒性（CAR－T細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征；CRES），兩者都可能危及生命。幾乎無一例外，在免疫治療藥物的每次試驗(yàn)中，都會出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的CRS。例如，在對15個(gè)抗CD19或抗BCMA CAR T細(xì)胞藥物的15個(gè)試驗(yàn)的分析中，在總共977名患者中，62．3％的患者經(jīng)歷了某種程度的CRS，其中18．4％在3級或4級。

AMG 420（BI－836909）已被FDA授予快速通道資格，在一項(xiàng)試驗(yàn)（NCT02514239）中，42名RRMM患者的總ORR為31％，其中70％（7／10）的患者接受的最大耐受劑量為400?g／天。在這項(xiàng)研究中，最嚴(yán)重的與治療相關(guān)的不良事件是感染和多發(fā)性神經(jīng)病。在38％的患者中觀察到CRS，主要為1級。與AMG 420相比，AMG 701的Fc結(jié)構(gòu)域被設(shè)計(jì)為產(chǎn)生更長的半衰期，目前作為RRMM的單藥治療，正在進(jìn)行一期試驗(yàn)（NCT03287908）。臨床前研究表明，AMG 701聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的后續(xù)試驗(yàn)可能是值得的。REGN5458（NCT03761108）和REGN5459（NCT04083534）是Regeneron與賽諾菲合作開發(fā)的兩種BCMAxCD3雙特異性抗體。這兩項(xiàng)研究都處于RRMM患者的I期試驗(yàn)中。

另一種BCMAxCD3雙特異性抗體teclistamab（JNJ－64007957）已證明在猴子模型中具有良好的耐受性，并已被納入RRMM的兩個(gè)臨床試驗(yàn)中：階段I劑量遞增研究（NCT03145181）和daratumumab加CD3xGPRC5D雙特異性抗體Talquetamab的一期試驗(yàn)（NCT04108195）。PF－06863135（PF－3135）是一種BCMA－CD3模式的BiTE，目前正在進(jìn)行RRMM的一期試驗(yàn)（NCT03269136）。另一個(gè)正在接受臨床檢驗(yàn)的人源化雙特異性抗體CC－93269（NCT03486067），其兩臂以2＋1的形式，雙價(jià)與BCMA結(jié)合，單價(jià)與CD3ε結(jié)合。

TNB－383B是由Tenebio與Abbvie合作開發(fā)的，它與目前正在測試抗骨髓瘤活性的其他T－BsAb不同，它的結(jié)構(gòu)包括兩個(gè)不同的重鏈和1個(gè)單獨(dú)的輕鏈。由此產(chǎn)生的BCMAxCD3雙特異性形式具有強(qiáng)大的T細(xì)胞激活能力和低親和力的抗CD3活性，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放水平降低，同時(shí)保持高細(xì)胞毒性活性。TNB－383B于2019年11月被FDA授予孤兒藥地位，目前處于RRMM的一期臨床試驗(yàn)階段（NCT03933735）。還有一些其他的雙特異性抗體在臨床前研究中顯示了對RRMM的藥效。其中包括TNB－381M、FPA－151、EM801和AP163。

HPN217提供了一種三特異性抗體形式的例子。由Harpoon Therapeutics開發(fā)。HPN217由單鏈中的三個(gè)結(jié)合域（N端BCMA結(jié)合成分）、C端單鏈CD3εTCR結(jié)合部分和與人血清白蛋白結(jié)合的中心結(jié)構(gòu)域組成。與雙特異性抗體模式相比，該產(chǎn)品的半衰期延長，這是由于其較小的尺寸和柔韌性。目前，該藥物處于RRMM I／II期試驗(yàn)階段（NCT04184050）。

除了基于BCMAxCD3的雙特異性抗體形式外，人們還致力于開發(fā)與NK細(xì)胞受體結(jié)合的BCMA靶向結(jié)構(gòu)，其與細(xì)胞毒性T細(xì)胞一樣，通過釋放顆粒酶和穿孔素以及表達(dá)各種凋亡誘導(dǎo)配體介導(dǎo)細(xì)胞毒性。其中一個(gè)這樣的結(jié)構(gòu)是一種結(jié)合NK細(xì)胞上的CD16A和骨髓瘤細(xì)胞上的CD200的三特異性產(chǎn)物。另一個(gè)是Compass Therapeutics的CTX－4419，它將骨髓瘤細(xì)胞BCMA與NK細(xì)胞上的CD16A和p30結(jié)合，并在臨床前試驗(yàn)中顯示出一些初步的前景。有趣的是，這種產(chǎn)品的腫瘤細(xì)胞殺傷特性并不需要NK CD16A的參與。類似相關(guān)報(bào)道的還有結(jié)合NK細(xì)胞的多特異性抗體CTX－8573和AFM26。