人類多能干細胞具有在體外無限增殖和多向分化的潛能，不僅可用于疾病發(fā)生發(fā)展機理的研究以及體外藥物篩選，還可為治療人類重大疾病提供新的可能。通過體外誘導分化人類多能干細胞制備功能性的細胞類型，用于細胞移植替代人體內(nèi)功能損傷或退化的細胞，有望利用細胞替代性治療手段解決人類重大疾病。

根據(jù)全球透明市場研究機構(gòu)Transparency Market Research發(fā)布的報告（以下簡稱報告）顯示，2025年底全球干細胞市場規(guī)模預計達到2705億美元，近8年全球干細胞市場的復合年增長率有望達到13．8％。報告估計，隨著干細胞臨床應用數(shù)量的顯著增加以及慢性病新療法的出現(xiàn)，未來幾年全球干細胞市場將會迎來強勁增長勢頭。

上月，專注于開發(fā)免疫腫瘤學iPSC衍生細胞療法的生物技術(shù)公司Century Therapeutics，Inc．（以下簡稱Century）正式登陸納斯達克（NASDAQ：IPSC）。Century成立于2018年，成立不到三年多，Century就成功登陸納斯達克市場。這家企業(yè)究竟有何魅力呢？或者說iPSC賽道的魅力究竟何在？讓我們先從細胞治療的前世今生說起。

細胞治療的紅海與藍海，還有哪些新路徑可以探索？

細胞治療產(chǎn)品，目前在各國各地區(qū)還沒有明確的定義和范圍。2017年12月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局官網(wǎng)發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則試行（2017年第216號）》稱細胞治療產(chǎn)品是指用于治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗過程符合倫理要求，按照藥品管理相關法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報的人體來源的活細胞產(chǎn)品。

細胞治療，則是指利用患者自體（或異體）的成體細胞（或干細胞）對組織、器官進行修復的治療方法。對于細胞治療的分類，人們普遍將細胞治療分為免疫細胞治療、干細胞治療、其他細胞這三類。其他細胞治療多用于組織損傷修復，創(chuàng)新性不大暫可不提。

細胞治療分類

目前比較熱門的是免疫細胞治療賽道，前不久中國第一個獲批的CAR－T細胞產(chǎn)品（復星凱特阿基侖賽注射液）為國內(nèi)細胞治療賽道帶來了一定的鼓舞，這個賽道的激情和希望也不斷延續(xù)。但是熱情太多所帶來的賽道擁擠，不利于真正創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)。這個產(chǎn)業(yè)結(jié)出的第一季果實，一些走在前面的企業(yè)已經(jīng)“捷足先摘”了，那么剩下的企業(yè)將如何選擇方向？開發(fā)基于iPSC衍生的CAR細胞治療、研發(fā)CAR－T治療實體瘤等方向或許值得一探究竟。

干細胞治療在國內(nèi)偏向于早期研究，但在臨床轉(zhuǎn)化及產(chǎn)業(yè)化方面等下游階段還處于萌芽時期。干細胞治療主要分為胚胎干細胞治療、誘導性多能干細胞（iPSC）治療、成體干細胞治療。前者涉及復雜的倫理問題，后者分化能力有限，而處于中間的iPSC則可在規(guī)定的倫理法則內(nèi)通過將轉(zhuǎn)錄因子導入載體進入細胞，再進行誘導分化實現(xiàn)無限增殖、多向分化的能力。

相較于已略顯擁擠的CAR－T技術(shù)，iPSC產(chǎn)業(yè)化全球都還處于萌芽階段，未來或許會迎來呈爆發(fā)勢的發(fā)展。這或許也是Century被各大機構(gòu)和企業(yè)紛紛加注的原因。

超30年學習與工作經(jīng)驗，首席科學家曾開發(fā)一系列新型CAR細胞療法

說到Century，不得不聊的一個人便是公司首席科學官Luis Borges，Luis在醫(yī)藥研發(fā)和管理方面有超30年的學習與工作經(jīng)驗。1980年，Luis就讀于里斯本大學學習海洋生物學，為后來的生物醫(yī)學打下了基礎。1995年，Luis獲得華盛頓大學醫(yī)學院病理學博士學位，隨后便在華盛頓大學醫(yī)學院病理學系進行了一年的科學研究，次年入職Amgen子公司Immunex，進行了6年的博士后和科學家學習研究工作，在那里他領導了免疫學和癌癥免疫治療的項目。

至此，長達十幾年的求學之路總算告一段落。Luis一路厚積薄發(fā)，開啟了接下來的工作之路。

2002年，Luis入職安進（全球生物科技巨頭），先后擔任研究科學家、首席科學家、科學主任，并在2011年底，從腫瘤學過渡到新成立的治療創(chuàng)新部門，領導負責開發(fā)新的T細胞殺傷方法和藥劑，并研究利用不同的免疫細胞亞群來控制腫瘤生長的新方法，參與了大量的血液學和腫瘤學項目，包括臨床前和臨床階段的項目。

2014年，Luis加入Five Prime擔任執(zhí)行董事和研發(fā)副總裁，并且成功幫助公司轉(zhuǎn)型至癌癥免疫治療。在Five Prime的三年里，Luis團隊將三種候選新藥從發(fā)現(xiàn)過渡到IND階段，其中有兩種已進入臨床。

2017年，Luis加入Cell Medica（專注于細胞免疫治療的制藥公司）擔任首席科學家，這也是他在入職Century前最后一份工作。在那里他負責開發(fā)一種新的CAR細胞療法的管道，并領導與貝勒醫(yī)學院合作開發(fā)異體CAR－NKT細胞。2019年，在Century成立初期，Luis加入公司并出任首席科學家，負責監(jiān)督基因工程iPSC衍生免疫細胞產(chǎn)品的研究和開發(fā)，以治療血液腫瘤和實體腫瘤。

除此之外，團隊管理人員均具有所在行業(yè)超20年的學習與從業(yè)經(jīng)驗，平均年齡超55歲。雖然烈士暮年，但是壯心不已。在生命的后半程選擇匯聚在一起，運用前半生沉穩(wěn)積累的經(jīng)驗去做一件充滿挑戰(zhàn)和激情的事情。

公司管理團隊，圖源招股書

通用工程iPSC前體，共享一組核心功能，新產(chǎn)品更新更快

在團隊的帶領下，Century創(chuàng)建了一個全面的同種異體細胞治療平臺，其中包括iPSC、從iPSC或iPSC衍生細胞產(chǎn)生免疫效應細胞的分化技術(shù)、CRISPR介導的精準基因編輯，通過這些平臺技術(shù)以開發(fā)專有的下一代嵌合抗原受體或CAR，研發(fā)來自iPSC衍生的自然殺傷細胞（iNK）和iPSC衍生的T細胞（iT）的療法。Century技術(shù)平臺主要具備以下四個關鍵要素：

①高效精密的基因編輯技術(shù)：利用CRISPR技術(shù)重新組合和修復編輯。如果用病毒進行轉(zhuǎn)基因表達通常會導致不同的基因拷貝數(shù)和隨機整合事件，帶來插入突變；Century通過使用CRISPR－MAD7核糖核酸酶實現(xiàn)iPSC基因組的精確切割，可保持基因組完整性和精確性。

②專有Allo－EvasionTM技術(shù)：利用該技術(shù)可設計出能夠免疫逃避宿主免疫系統(tǒng)識別和破壞的細胞。運用這項技術(shù)可防止患者免疫系統(tǒng)排斥，從而降低異基因免疫反應，結(jié)合CAR細胞療法可降低患者免疫排斥效應。

③CAR和蛋白質(zhì)工程：利用單一領域抗體片段（VHH）平臺，創(chuàng)建針對多個腫瘤抗原的多特異性CAR構(gòu)造，針對腫瘤細胞上的多種抗原將有助于解決腫瘤異質(zhì)性和抗原損失。

④通用工程iPSC前體，有助于新產(chǎn)品加速：由于其他細胞治療平臺由復制能力有限的細胞生成，因此創(chuàng)建候選新產(chǎn)品必須從產(chǎn)品的每個基因工程步驟重新開始，這也會讓基于在早期程序中可能經(jīng)過臨床測試的產(chǎn)品預測功能和安全性變得更加困難。相比之下，Century iPSC衍生的候選新產(chǎn)品都包含一組共享的核心功能，這使得不需要每次生成新產(chǎn)品候選時重新設計共同功能，候選代數(shù)更快。

候選管線均是基于iPSC衍生的iNK或iT細胞療法

基于上述一個平臺、四個要素，Century建立起由細胞療法組成的4條產(chǎn)品管線，所有產(chǎn)品以避免宿主排斥均含有公司專有Allo－EvasionTM技術(shù)。讓我們來一一看看這四個產(chǎn)品。

產(chǎn)品管線，圖源招股書

主導候選產(chǎn)品CNTY－101，是一種異質(zhì)的iPSC衍生的CAR－iNK細胞療法，適應癥為淋巴瘤。Century預計在2022年年中提交IND，將CNTY－101推進到第1階段臨床試驗；

CNTY－102，適應癥為難治B細胞淋巴瘤和其他B細胞惡性腫瘤。CNTY－102將同時針對CD19和CD79b靶標，旨在通過消除CD19抗原損失的影響來增加響應，并針對CD79b進行獨立調(diào)節(jié)預計在2023年下半年提交IND；

CNTY－103，CAR－iNK靶標為CD133＋EGFR，適應癥為復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤CNTY－103為Century針對實體腫瘤的第一個臨床候選產(chǎn)品，預計在2023年上半年提交IND和／或臨床試驗申請（CTA）；

CNTY－104，CAR－iT或CAR－iNK療法，適應癥為急性骨髓性白血病預計在2024年年中提交IND。

不難看出，Century集中布局iPSC衍生的iNK或iT細胞療法，因為人類免疫系統(tǒng)就是由天生免疫系統(tǒng)（NK細胞）和適應性免疫系統(tǒng)（T細胞）這兩個綜合系統(tǒng)組成。與生俱來的免疫系統(tǒng)涉及立即、非特定的反應，根據(jù)廣泛保存的病原體相關分子模式識別和防止外來病原體，通常缺乏病原體或疾病特異性免疫記憶�；�于這兩個免疫系統(tǒng)的細胞免疫療法，專注于調(diào)節(jié)或增強不同淋巴細胞的活動以治療癌癥（特別是CTL和NK細胞）。

但傳統(tǒng)的個體化CAR－T療法具有制備周期長、價格昂貴等缺點。此外，患者往往在接受了多種治療方案（如化療或放射治療）后選擇細胞療法，前期的放化療可能會對供體細胞的健康產(chǎn)生負面影響，受損的供體細胞可能無法正常增殖，導致制造失敗或效力不足。

Century iPSC細胞治療，圖源招股書

而Century基于iPSC的CAR細胞治療，可直接從功能分化的體細胞（如血細胞、皮膚細胞或骨細胞）生成目標細胞。并且iPSC細胞可以無限繁殖，作為其他細胞類型的祖細胞，并在特定的條件下分化出不同類型的免疫細胞。

具有期待性的優(yōu)秀技術(shù)是Century決定布局iPSC－CAR細胞治療領域的一個原因，另一方面，基于此技術(shù)的適應癥具有的廣闊市場也是另外一個重要的選擇要素。如膠質(zhì)瘤（Glioma，GBM），是是發(fā)病率、病死率最高的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，其發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤的35．2％～61．0％，目前還沒有已知的治療這種癌癥的方法。

目前膠質(zhì)瘤的治療以開顱切除手術(shù)為主，但由于腫瘤沒有明顯的邊界，難以做到全部切除，所以患者復發(fā)幾乎是肯定的結(jié)果。目前已批準藥物的療效亦不佳，患者診斷后存活期一般為12至15個月，缺乏有效的治療手段，占腦癌幾率的三到六成，這些都是Century選擇候選產(chǎn)品的市場理由。

但目前Century的所有候選產(chǎn)品均處于發(fā)現(xiàn)和前期測試階段，還無任何產(chǎn)品商業(yè)化。截至2021年3月31日，Century累計財政赤字為3．107億美元。絕大部分的赤字都來自于產(chǎn)品的研發(fā)、知識產(chǎn)權(quán)的收購，以及一些運營相關的管理成本。預計在未來產(chǎn)品獲批之前Century將繼續(xù)遭受損失。本次IPO后，Century也將大部分資金扣除發(fā)行費后主要用于推進CAR－iNK和CAR－iT細胞候選產(chǎn)品管線。

未來，iPSC＋CAR細胞技術(shù)，或許真的會碰撞出不一樣的火花：研發(fā)出費時更短、規(guī)模和成本上制造出更一致性的細胞療法。

作者：周秋寒