談?wù)勀[瘤免疫:溶瘤病毒+CAR-T
CAR-T細胞療法的突破,徹底改變了腫瘤免疫治療領(lǐng)域,為白血病、多發(fā)性骨髓瘤等難治性和復發(fā)性血液惡性腫瘤患者帶來了前所未有的臨床緩解。然而針對實體瘤,如膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤和胰腺腫瘤的CAR-T細胞治療的臨床成功受到許多因素的挑戰(zhàn),包括T細胞受限浸潤到腫瘤部位、免疫抑制腫瘤微環(huán)境(TME),抗原異質(zhì)性和抗原逃逸,腫瘤特異性新抗原缺乏等。最近,報道一種富有前景的組合方法,通過溶瘤病毒(OV)在實體瘤細胞表面表達不具信號傳遞活性、截斷的CD19(CD19t),使實體瘤對CD19靶向性CAR-T細胞介導的細胞毒性具有反應性的策略。
研究進展 研究人員利用人腫瘤異種移植模型,以及小鼠腫瘤模型,通過攜帶CD19t編碼基因的OV(OV19t)和CD19-CAR T細胞的聯(lián)合治療顯示強大的抗腫瘤反應。OV19t促進內(nèi)源性T細胞和CAR-T細胞向腫瘤浸潤,CD19-CAR-T細胞又能誘導死亡腫瘤細胞釋放完整的病毒,這是聯(lián)合治療產(chǎn)生有效腫瘤消退的機制。 利用早期痘苗病毒啟動子PSE構(gòu)建OV19t痘苗病毒,誘導CD19在多種腫瘤組織類型的細胞系(包括三陰性乳腺癌、膠質(zhì)瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和頭頸癌)上的異位腫瘤特異性表面表達。
CD19特異性CAR-T細胞與OV19t感染的三陰性乳腺癌和膠質(zhì)瘤細胞株體外培養(yǎng)時,T細胞上調(diào)活化標志物(CD25、CD137),分泌細胞因子IFN-γ和IL-2,溶解CD19+腫瘤細胞。
用OV19t加CD19 CAR-T細胞對三陰性乳腺癌和膠質(zhì)瘤NSG小鼠進行瘤內(nèi)治療,與單獨使用OV治療或OV19t與模擬T細胞聯(lián)合相比,腫瘤明顯消退,而單獨使用模擬T細胞或CD19 CAR-T治療,缺乏抗腫瘤活性。
在免疫功能正常的C57BL/6j小鼠中,聯(lián)合瘤內(nèi)注射CD19 CAR-T細胞和OV編碼的小鼠CD19t(OVm19t)可使56%的小鼠皮下MC38結(jié)直腸腫瘤完全消退,而單獨用OVm19t治療后僅為22%,而在模擬組和CAR單獨治療組中無反應。
此外,研究還評估了腫瘤內(nèi)注射OVm19t是否會導致非腫瘤組織的感染。在腫瘤內(nèi)注射OVm19t或與mCD19 CAR T細胞聯(lián)合注射的小鼠的脾臟、肝臟、肺或卵巢等每一個被評估的組織中幾乎沒有檢測到OV+或mCD19t+細胞,表明其最小的非靶向效應。 結(jié)語在過去的十年里,腫瘤免疫治療領(lǐng)域已經(jīng)探索了多種靶向性的CAR-T細胞治療方法,無論是單獨治療還是與其他免疫治療方法相結(jié)合,包括OV、檢查點抑制劑和雙特異性T細胞接合器等。針對實體瘤的CAR-T細胞治療面臨的兩大挑戰(zhàn):靶向在腫瘤中分布不均勻的表面蛋白,以及這些表面蛋白在一些正常組織中的存在。在這里,利用局部腫瘤和區(qū)域轉(zhuǎn)移模型證明了OV向?qū)嶓w瘤傳遞CAR靶向腫瘤抗原的能力。這種抗原傳遞方法可能將臨床認可的CD19-CAR-T細胞應用于B細胞惡性腫瘤之外,并成為治療多種實體瘤的范例。間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化蛋白(MET)是一種受體酪氨酸激酶,最初發(fā)現(xiàn)于1985年,屬于RTK的一個獨特亞家族。MET是一種調(diào)節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子,MET表達增加對癌癥進展和患者生存率也有預后價值,這些特征為腫瘤治療的靶點MET提供了理論依據(jù)。
參考文獻:
1.Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses todeliver CAR targets to solid tumors. Sci Transl Med. 2020 Sep2;12(559):eaaz1863
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