前言

趨化因子是負責免疫細胞運輸和淋巴組織發(fā)育的細胞因子亞家族。目前，據報道有50種不同的趨化因子，根據其主要蛋白質結構的前兩個半胱氨酸（C）殘基的位置，可分為四大類，即C、CC、CXC和CX3C趨化因子。

每個免疫細胞亞群都有不同的趨化因子受體表達模式，這使得它們對趨化因子有不同的反應，并根據每個環(huán)境的特殊需要遷移。在癌癥中，它們在免疫細胞遷移到腫瘤中的模式中起著關鍵作用，從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征，通常朝向促腫瘤形成狀態(tài)。

此外，趨化因子可以直接靶向腫瘤微環(huán)境中的非免疫細胞，包括腫瘤細胞、基質細胞和血管內皮細胞。因此，趨化因子參與多種癌癥發(fā)展過程，如血管生成、轉移、癌細胞增殖、干性和侵襲性，是疾病進展的關鍵決定因素，對患者預后和治療反應有很大影響。由于它們在癌細胞和免疫浸潤細胞中重要的調節(jié)功能，使得趨化因子配體及其受體成為非常強大的治療靶點。

趨化因子在腫瘤免疫中的作用

免疫逃避和免疫抑制細胞的募集

趨化因子在引導免疫細胞遷移中起著至關重要的作用，而免疫細胞遷移是啟動和傳遞有效的抗腫瘤免疫反應所必需的。TME中的趨化因子分泌通常會發(fā)生改變，異常的趨化因子分布可促進免疫抑制的促腫瘤細胞（即Treg細胞、MDSC和TAM）分化和浸潤到腫瘤中。

Treg細胞的趨化因子受體CCR4的表達高于其他CD4＋T細胞，其響應CCL22，一種由TAM和原發(fā)腫瘤細胞產生的趨化因子。除了CCR4外，Treg細胞還可以表達其他能夠介導其浸潤TME的趨化因子受體，如CCR5或CCR10，其配體CCL28存在于TME的缺氧區(qū)域。

巨噬細胞主要通過CCL2–CCR2信號通路招募到TME中。CCL2的腫瘤表達與許多腫瘤中TAM的數(shù)量相關，并且通常與患者預后不良相關。與Treg細胞一樣，TAM也可以抑制腫瘤相關抗原（TAA）特異性CD8＋T細胞活化。與TAM非常相似，髓源性抑制細胞（MDSC）也可以通過CCL2–CCR2信號被招募到TEM中。此外，誘導單核細胞向腫瘤募集的其他趨化因子還有CCL5、CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。

漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）是一種罕見的免疫細胞，也能抑制抗腫瘤免疫反應。腫瘤和基質細胞產生CXCL12，它是趨化因子受體CXCR4的配體，由pDCs表達。因此，CXCL12是pDC進入TME的關鍵分子。此外，CXCL12還對pDC發(fā)揮保護作用，防止其發(fā)生凋亡，延長其免疫抑制作用。

腫瘤生長與進展

一些研究表明，趨化因子信號系統(tǒng)通過不同的機制參與腫瘤生長和進展。癌細胞表達的趨化因子受體與腫瘤相關成纖維細胞、腫瘤細胞和TME浸潤性免疫細胞分泌的各自配體之間的相互作用可直接激活PI3K／AKT和ERK 1／2等信號通路，導致癌細胞增殖。腫瘤細胞上趨化因子受體的病理性過度表達和TME中趨化因子配體的分泌可加劇這些效應。此外，趨化因子可以通過在腫瘤細胞中產生促凋亡和抗凋亡蛋白之間的失衡，例如下調Bcl－2表達或抑制caspase－3和caspase－9激活來維持癌細胞存活，從而避免腫瘤細胞凋亡。

某些免疫細胞的趨化因子募集也有助于腫瘤的發(fā)生。分泌IL－22的T輔助細胞（TH22）是TME中常見的免疫細胞亞群，已被證明通過多種途徑支持腫瘤發(fā)生，特別是在結腸癌中。它們表達趨化因子受體CCR6，并向TME中存在的配體CCL20遷移，在那里它們能夠通過細胞因子表達增加腫瘤細胞的干性和致瘤潛能。

血管生成

趨化因子及其各自的受體被認為是腫瘤血管系統(tǒng)的關鍵調節(jié)因子，在腫瘤血管生成中具有雙重作用。

根據N端是否存在ELR（Glu－Leu－Arg）基序，CXC趨化因子可分為兩類：ELR＋趨化因子和ELR?趨化因子。通過激活CXCR1和CXCR2發(fā)揮作用的ELR＋CXC趨化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，具有血管生成作用。相反，ELR?CXC趨化因子，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被認為是血管生成抑制劑。

趨化因子可以通過直接與內皮細胞上的趨化因子受體相互作用作為腫瘤血管生成介質，從而改善遷移和增殖以及內皮細胞存活。此外，趨化因子還可能通過促進TME中產生血管生成因子的白細胞的募集間接發(fā)揮作用，從而增強血管生成。趨化因子還可以與其他血管生成促進劑協(xié)同作用，如血管內皮生長因子（VEGF）。

另一方面，趨化因子還具有抑制腫瘤血管生成和內皮細胞增殖的活性。例如，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趨化因子，包括抑制由成纖維細胞生長因子和VEGF誘導的血管生成以及阻止內皮細胞趨化性和增殖。此外，CXCL9、CXCL10和CXCL11與表達CXCR3的免疫細胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的細胞。

促進轉移

大量研究證實了趨化因子系統(tǒng)在腫瘤轉移中的關鍵作用。據報道，癌細胞上的趨化因子受體表達可以確定其轉移的部位。這些轉移部位產生的特異性趨化因子可以促進循環(huán)癌細胞遷移到“轉移前生態(tài)位”，這為轉移細胞的生長提供了有利的環(huán)境。

多種趨化因子和趨化因子受體與轉移有關，CXCL12／CXCR4軸代表了這一現(xiàn)象的關鍵因素，在不同的腫瘤中已證實其參與腫瘤轉移。參與癌癥轉移的其他趨化因子的例子有CCR7，它通過與轉移部位分泌的CCL19和CCL21配體相互作用，介導癌細胞向淋巴器官的遷移；CCL28是CCR3／CCR10的配體，與乳腺癌生長和轉移擴散相關；CCR10／CCL27信號支持轉移擴散期間黑色素瘤細胞的粘附和存活，CXCR5／CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨轉移。

趨化因子的靶向治療

目前，臨床已批準的靶向趨化因子的藥物包括：抗CCR4抗體（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗劑（Plerixafor，AMD3100），用于血液惡性腫瘤。此外，還有更多的針對不同趨化因子受體－配體軸作為癌癥治療策略的多種努力，這些治療策略目前已表現(xiàn)出巨大的潛力，正處于臨床開發(fā)中。

CCR1

CCR1在幾種類型的癌癥中過表達，并與免疫抑制細胞浸潤和轉移增加有關。以CCR1為靶點的大多數(shù)治療益處來源于減少MDSC浸潤，最終抑制腫瘤生長和轉移。選擇性CCR1拮抗劑CCX721能夠通過阻斷破骨細胞減少多發(fā)性骨髓瘤（MM）骨病小鼠模型中的腫瘤負擔和溶骨性病變。

另一項研究報告稱，使用受體拮抗劑BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓樣細胞的募集，減少轉移性結腸癌，顯著延長結腸癌肝轉移小鼠的生存期。CCR1拮抗劑CCX9588與抗PD－L1抗體的組合已被證明是一種很有前途的治療方法，因為它通過抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原發(fā)腫瘤生長和肺轉移產生協(xié)同抗腫瘤作用。最近，在卵巢癌的小鼠模型中，小分子CCR1抑制劑UCB35625也能夠減少細胞向大網膜的遷移，而大網膜是此類癌癥的優(yōu)先轉移部位�？偟膩碚f，這些結果表明，以CCR1為靶點是一種可行的治療策略，可以限制轉移并延緩疾病進展。

CCR2，CCL2

已證明CCL2／CCR2軸能夠將免疫抑制細胞（如MDSC和促進轉移的單核細胞）招募到TME中，阻斷CCL2／CCR2軸已在幾種惡性腫瘤中顯示出抗腫瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制劑對胰腺癌的治療，使用口服CCR2抑制劑PF－04136309，通過在體內小鼠模型中抑制CCR2信號來靶向TAM，可提高化療療效、阻斷轉移和增加抗腫瘤T細胞反應。在轉移性胰腺導管腺癌的Ib／II期試驗（NCT02732938）中，該分子與Abraxane（nab紫杉醇）和吉西他濱聯(lián)合使用獲得了良好的結果。

另一項II期臨床試驗評估了CCR2抑制劑與常規(guī)化療方案FOLFIRINOX（FX）聯(lián)合應用于邊緣可切除或局部晚期胰腺導管腺癌患者，證實了該療法的安全性和耐受性。值得注意的是，使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD－1／ PD－L1免疫療法的治療效果。另一項評估CCR2拮抗劑RDC018對肝細胞癌的臨床前研究顯示，其抑制了腫瘤生長和轉移，減少了術后復發(fā)，延長了生存期。

CCL2是受體CCR2的主要配體，阻斷CCL2通過增強放療的效果和預防轉移在臨床前研究中顯示出抗腫瘤活性。然而，抗CCL2的單抗carlumab（CNTO 888）在實體瘤（NCT00992186）和轉移性前列腺癌（NCT00537368）的1期和2期臨床試驗中，由于其無法降低CCL2血清水平，未能證明臨床益處。