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免疫檢查點抑制劑的獲得性耐藥機制

前言

免疫檢查點抑制劑(ICIs)的出現(xiàn)迅速改變了多種癌癥的治療模式,在過去的十年中,從2011年CTLA-4抑制劑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的首次批準開始,到目前PD-(L)1抑制劑已經(jīng)成為20多種不同癌癥適應(yīng)癥治療的常規(guī)手段。

這種顯著的轉(zhuǎn)變在很大程度上是由ICI帶來的前所未有的緩解持久性所推動的,即使沒有持續(xù)治療,反應(yīng)也可能持續(xù)數(shù)年。然而,除了在某些疾病中(例如黑色素瘤、默克爾細胞、霍奇金淋巴瘤、MSI-H腫瘤)的患者對單藥PD-1阻斷有較高的響應(yīng)率(40%?70%)外,大多數(shù)其他癌癥適應(yīng)癥的緩解率僅為10–25%。此外,即使在最初對ICIs有反應(yīng)的患者中,疾病最終也可能進展。

對ICIs的耐藥分為兩大類:1)原發(fā)性耐藥,通常指完全沒有反應(yīng),而是迅速或最終進展為ICIs的患者;2)獲得性抵抗,指的是患者對治療有一段時間的初始反應(yīng),然后最終出現(xiàn)疾病進展。

目前應(yīng)對原發(fā)性耐藥,人們通常采用聯(lián)合治療,以擴大應(yīng)答人群。例如,在肺癌、乳腺癌和胃癌ICIs與化療的聯(lián)合以及在RCC的多靶點TKIs和膀胱癌的FGFR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。此外,對于初始ICI反應(yīng)的預(yù)測性生物標志物也已經(jīng)進行了廣泛的研究。PD-L1表達、腫瘤突變負荷、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)或相關(guān)基因表達特征已被探索為潛在預(yù)測因子,目前正在研究各種其他標記物。相反地,目前還沒有被批準的治療來規(guī)避或逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥,關(guān)于ICIs獲得性耐藥的特征或機制的研究也很少。

ICI獲得性耐藥的發(fā)生率

研究匯總了ICI在不同腫瘤臨床研究的獲得性耐藥數(shù)據(jù),可以明顯看出,獲得性耐藥的比率在多種疾病類型中的表現(xiàn)有所不同。

更普遍地說,在不同的腫瘤類型中,PD-1抑制劑的總應(yīng)答率與應(yīng)答者獲得性耐藥的頻率之間似乎呈反比關(guān)系。

ICI獲得性耐藥的機制

盡管許多病例有不確定或未知的機制,ICI的耐藥機制大致可分為以下幾類:1)抗原提呈機制缺陷;2)IFN-γ信號通路缺陷;3)新抗原丟失;4)腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制;5)其它抑制檢查點。

抗原提呈機制缺陷

T細胞介導(dǎo)免疫的激活依賴于抗原呈遞細胞的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)上抗原的識別,而β-2-微球蛋白(B2M)是負責(zé)穩(wěn)定細胞表面的MHC 1類分子和促進抗原肽裝載的關(guān)鍵基因。B2M功能缺失突變可導(dǎo)致MHC I缺失,導(dǎo)致腫瘤逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視。此外,還有許多其它未知的基因或細胞因子可能調(diào)節(jié)MHC 1表達,從而影響對ICI的抗性。

IFN-γ信號通路缺陷

效應(yīng)T細胞分泌IFN-γ通過JAK-STAT途徑觸發(fā)腫瘤細胞的信號級聯(lián),介導(dǎo)MHCⅠ和PD-L1表達,并可通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡。在這一途徑中,關(guān)鍵的第一步是通過IFN-γ與異二聚IFNGR1/IFNGR2的結(jié)合激活受體相關(guān)激酶JAK1和JAK2。最近的臨床研究報告了JAK1或JAK2失活突變的病例,這些突變可能促進了ICI耐藥性的進展。

新抗原丟失

新抗原特異性T細胞可能是ICIs發(fā)揮作用的關(guān)鍵驅(qū)動因素。因此,通過克隆選擇、表觀遺傳抑制或拷貝數(shù)丟失,編碼腫瘤特異性新抗原的體細胞突變的丟失可能導(dǎo)致隨后的免疫逃避和臨床進展。

腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制

在臨床前模型中,在PI3K活性調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用的抑癌基因PTEN的缺失增加了免疫抑制細胞因子的表達,降低了T細胞效應(yīng)因子IFN-γ的表達,導(dǎo)致抑制T細胞介導(dǎo)的浸潤和免疫。在獲得性耐藥的病例中也觀察到PTEN的丟失。

類似于PTEN丟失,WNT-β-catenin活性與免疫抑制細胞因子的產(chǎn)生、樹突狀細胞啟動的改變、調(diào)節(jié)性T細胞的促進以及黑色素瘤中T細胞浸潤的缺乏有關(guān),支持β-catenin在ICI抵抗中的作用。

其它抑制檢查點

一些報告描述了獲得性耐藥時其他T細胞檢查點的上調(diào)表達,包括TIM3、LAG3和VISTA。盡管這些檢查點在某些情況下可能在功能上與T細胞衰竭和終末期功能障礙有關(guān),但它們也可能與T細胞活化有關(guān)。因此,可能需要額外的數(shù)據(jù)來理解這些例子中的功能性T細胞狀態(tài),以及最終對獲得性耐藥的貢獻。

ICI獲得性耐藥機制研究的挑戰(zhàn)

研究免疫治療獲得性耐藥的機制存在諸多挑戰(zhàn),主要挑戰(zhàn)包括:

1. 缺乏用于定義、分類和應(yīng)用獲得性耐藥的統(tǒng)一標準;

為了分析和解釋多重研究的結(jié)果,應(yīng)建立明確一致的界定獲得性耐藥的框架。例如,在EGFR突變型肺癌中,制定了相對簡單但具體的指導(dǎo)方針,以定義獲得性耐藥患者。規(guī)定的EGFR標準應(yīng)具有1)記錄對治療的初始客觀響應(yīng)或顯著且持久的(大于6個月)臨床收益;以及2)在EGFR-TKI持續(xù)治療期間的最后30天內(nèi)出現(xiàn)疾病的全身進展。這些標準似乎很簡單,不言而喻,但確實有助于對評估新的治療方法在耐藥性和機制方面保持一致性。而對于免疫治療的獲得性耐藥,目前尚無這樣的統(tǒng)一定義。

2. 難以獲得最佳的腫瘤樣本進行分析;

與分子靶向治療相比,對ICI的響應(yīng)更低,而對ICI獲得性耐藥的發(fā)生更為特殊。例如,在EGFR突變型肺癌中,約80%的患者接受osimertinib治療后最初會有應(yīng)答,幾乎所有應(yīng)答者最終都會產(chǎn)生獲得性耐藥性。在這種情況下,常規(guī)收集治療前組織是合理有效的。

然而,對于ICIs,一開始對治療敏感的患者比例要小得多,而且在那些確實有反應(yīng)的患者中,獲得性耐藥的發(fā)展是可變的。因此,在對獲得性耐藥特別感興趣的研究中,在基線時收集所有患者的組織是非常低效的?偟膩碚f,對ICIs的后天耐藥的更不可預(yù)測性使得設(shè)計和執(zhí)行成功的相關(guān)研究變得困難。

3. 缺乏常規(guī)、有效的工具來全面探究和發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫耐藥機制;

在靶向治療分析中,使用大量的新一代DNA和RNA測序已經(jīng)成功地確定了獲得性耐藥的主要驅(qū)動因素。然而,同樣集中在腫瘤樣本的大量DNA和RNA測序上,對ICIs耐藥性的研究僅發(fā)現(xiàn)了有限數(shù)量的獲得性基因改變。相反,對ICI的耐藥性可能更為微妙、動態(tài)和復(fù)雜,至少涉及三種相互作用(宿主、腫瘤、腫瘤微環(huán)境)和兩個部分(腫瘤內(nèi)和全身),因此需要對腫瘤和免疫細胞在遺傳學(xué)、功能狀態(tài)以及空間聯(lián)系等多方面進行更高分辨率的研究。

小結(jié)

ICI的獲得性耐藥是一種常見的臨床表型,對其機制的研究受到諸多障礙,研究相對較少。只有通過深入了解基礎(chǔ)生物學(xué),允許免疫檢查點抑制劑以外的免疫治療方法的精確部署,才能獲得更有效的治療策略。這需要我們協(xié)同努力克服重重障礙,以加深對獲得性抗ICI的內(nèi)在生物學(xué)的了解。這一進展最終將發(fā)展出未來更合理的藥物和細胞治療,以防止、規(guī)避或逆轉(zhuǎn)對ICI的耐藥性。

參考文獻:

1.Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Cell. 2020 April 13; 37(4): 443–455.

       原文標題 : 免疫檢查點抑制劑的獲得性耐藥機制

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報。

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