前言

自身免疫的機制多種多樣且非常復雜，這是由于多重免疫耐受機制失敗所導致的。這種免疫耐受機制的破壞發(fā)生在淋巴細胞的胸腺和骨髓發(fā)育過程中、次級淋巴器官的活化過程中以及自身免疫部位。靶組織的細胞組成、環(huán)境和結(jié)構(gòu)的多樣性引入了不同的激活和耐受機制，這些機制與環(huán)境有關(guān)。自身免疫的實時成像技術(shù)提供了在疾病發(fā)生的復雜環(huán)境中分析免疫細胞動力學的能力。這些分析揭示了淋巴結(jié)中T細胞激活和耐受的機制，T細胞進入自身免疫性疾病部位的機制，以及導致自身免疫性病變發(fā)病或保護的機制。

總體結(jié)論表明，穩(wěn)定與瞬時的T細胞和抗原呈遞細胞相互作用決定了T細胞活化與耐受之間的平衡，T細胞再刺激是自身免疫部位發(fā)病機制的驅(qū)動因素。

T細胞的激活、耐受和調(diào)節(jié)

T細胞與抗原提呈細胞（APC）相互作用的穩(wěn)定性和持續(xù)時間已被反復證實為調(diào)節(jié)T細胞活化、效應器功能、記憶和耐受性的關(guān)鍵機制。精細控制這些過程對于預防和誘導自身免疫至關(guān)重要。

T細胞激活

淋巴結(jié)中的T細胞激活，以T細胞與APC的相互作用的三相模型為特征，其中T細胞與樹突狀細胞（DC）經(jīng)歷動態(tài)和穩(wěn)定相互作用的階段。在第一階段，T細胞與樹突狀細胞短暫接觸，導致T細胞上CD69和CD44的上調(diào)。然后在第二階段，T細胞－DC細胞相互作用在變得穩(wěn)定，T細胞開始產(chǎn)生細胞因子。最后，在第三階段，T細胞通過短暫的T細胞－DC接觸恢復運動，并開始增殖。

研究表明，這些相互作用階段取決于抗原劑量，較高的抗原劑量推動了階段的快速進展，而低劑量的抗原不會產(chǎn)生穩(wěn)定的T細胞－DC相互作用。實現(xiàn)穩(wěn)定的T細胞－DC相互作用非常重要，因為在缺乏穩(wěn)定T細胞－DC相互作用的情況下，T細胞可以被激活并獲得效應器功能，但未能形成記憶反應。

T細胞耐受誘導

一些早期體內(nèi)研究試圖確定淋巴結(jié)中幼稚T細胞激活和耐受誘導之間的差異。通過幾種方法，這些研究得出了一個普遍的結(jié)論，即激活或耐受結(jié)果是由T細胞和DC之間相互作用持續(xù)時間的差異引起的。持續(xù)的T細胞－DC相互作用導致激活、效應器功能和記憶，而短暫的相互作用導致耐受。

一些早期研究表明，穩(wěn)定的T細胞－DC相互作用誘導具有完整效應器功能的激活，而中斷的T細胞－DC相互作用與T細胞耐受誘導相關(guān)。耐受模型之間T細胞捕獲的差異可能是由于相互作用動力學、抗原處理和呈遞動力學、呈遞抗原的密度或TCR對抗原的親和力。

調(diào)節(jié)性T細胞的作用

Treg調(diào)節(jié)對自身和低親和力抗原的免疫反應，從而防止自身免疫反應產(chǎn)生。對T細胞－APC相互作用穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)是Treg調(diào)節(jié)效應T細胞反應的機制之一。

為了了解Treg改變常規(guī)T細胞（Tconv）反應的機制，研究分析了淋巴結(jié)中的常規(guī)T細胞動力學。分別使用T1D的NOD模型和EAE模型，將Treg添加到系統(tǒng)中，以確定其對常規(guī)CD4＋T細胞的影響。這兩項研究的結(jié)果都表明，Treg有效地阻止或破壞了Tconv的捕獲以及持續(xù)的T細胞－DC相互作用。Treg通過與DC細胞的相互作用而不是直接的Treg－Tconv相互作用來介導這種效應，對常規(guī)T細胞的抑制與減少常規(guī)T細胞捕獲相關(guān)。

為了進一步闡明Tregs破壞T細胞－DC相互作用的機制，一項研究在免疫模型中清除了Tregs。Treg缺失降低了CD8＋T細胞響應淋巴結(jié)免疫反應的親和力。進一步發(fā)現(xiàn)，Tregs限制了CCL3、CCL4和CCL5的表達，這些細胞因子會穩(wěn)定了T細胞與DC的相互作用。在缺乏這些趨化因子的情況下，來自低親和力TCR的信號無法穩(wěn)定T細胞－DC相互作用，這對自身免疫有直接影響，因為許多自身反應性T細胞由于其低親和力TCR而逃避胸腺陰性選擇，這些具有低親和力自反應TCR的T細胞能夠通過該機制進行調(diào)節(jié)，而識別翻譯后修飾抗原的高親和力TCR可能能夠克服Treg介導的調(diào)節(jié)機制。

總的來說，對Treg在淋巴結(jié)中作用的研究指出了一種常見機制，即在淋巴結(jié)激活期間破壞效應T細胞和DC之間的穩(wěn)定相互作用。

共抑制分子

導致T細胞耐受的持續(xù)T細胞－DC相互作用的破壞不僅限于調(diào)節(jié)性T細胞介導的機制。通過抑制性分子（如PD－1和CTLA－4）發(fā)出的信號也被證明可以阻止或破壞持續(xù)的T細胞－DC相互作用。

已有研究表明，CTLA－4限制了常規(guī)CD4＋T細胞捕獲以及與樹突狀細胞的活化持續(xù)時間，而對響應抗原的Treg動力學沒有影響。以往認為，CTLA－4通過結(jié)合CD80和CD86來部分發(fā)揮其功能，以阻止與CD28的結(jié)合。然而研究發(fā)現(xiàn)，CD28的缺失似乎并沒有改變效應或調(diào)節(jié)性T細胞捕獲或與DCs的相互作用。這表明，CTLA－4信號可以抑制常規(guī)T細胞中TCR介導的捕獲，但其方式不僅僅依賴于阻斷配體。

PD－1／PD－L1信號軸也可以破壞TCR介導的信號，以PD－1／PD－L1介導的方式阻止抗原誘導的T細胞捕獲。對PD－1信號機制的研究表明，PD－1募集的SHP2可以去磷酸化CD28，這表明PD－1通過抑制CD28共刺激信號傳導來阻斷T細胞捕獲。

淋巴細胞的遷移

在組織特異性自身免疫中，一旦致病淋巴細胞突破次級淋巴器官中的耐受機制而被激活，它們必須進入自身免疫部位以引發(fā)疾病�；铙w內(nèi)成像具有獨特的能力，可以可視化致病淋巴細胞進入其攻擊組織的過程。大多數(shù)使用實時成像分析的研究是在在中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原為靶點的模型中進行的。

EAE模型對T細胞和其他淋巴細胞如何進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）提供了重要的信息。進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他組織之間的一個顯著區(qū)別是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度限制性的血管屏障，稱為血腦屏障（BBB）。

各種粘附分子在淋巴細胞外滲到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過程中起著關(guān)鍵作用。使用小鼠脊髓活體內(nèi)成像，研究表明外滲到中樞神經(jīng)系統(tǒng)是一個耗時的漫長過程。抗α4整合素或抗VCAM－1抗體能夠極大地減少T細胞捕獲和粘附到血管壁，因此這種立即牢固的粘附依賴于VLA－4／VCAM－1的相互作用。

此外，雖然在EAE期間活化的T細胞能夠牢固粘附在脊髓血管腔，但還是能觀察到其他淋巴細胞在腦微血管中移動。淋巴細胞移動依賴于P－選擇素，粘附則依賴于α4整合素和P－選擇素�？傊�，各種粘附分子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管系統(tǒng)中滾動、粘附和爬行過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)已有臨床轉(zhuǎn)化，抗α4整合素抗體已成功用于多發(fā)性硬化癥的治療。

小結(jié)

完整組織的實時成像為了解免疫耐受動力學和自身免疫機制提供了一個窗口。幫助我們揭示了淋巴結(jié)中T細胞激活和耐受的機制，T細胞進入自身免疫性疾病部位的機制，這將有助于我們針對性地開發(fā)治療自身免疫疾病的藥物。

參考文獻：

1．Autoimmunity in Motion： Mechanisms ofimmune regulation and destruction revealed by in vivo imaging． Immunol Rev．2022 Mar； 306（1）： 181–199．

       原文標題 : 自身免疫的動態(tài)變化揭示免疫耐受調(diào)節(jié)機制