一項(xiàng)名為“淀粉樣蛋白降解毒性假說”的理論框架用足夠的數(shù)據(jù)解釋了阿爾茨海默病的分子機(jī)制。

《醫(yī)學(xué)快訊》

12月18日消息

盡管阿爾茨海默�。ˋD）影響著全球千百萬人，但由于我們對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不足，長期以來一直缺乏有效的治療方法。在 AD 的分子起源與細(xì)胞器和細(xì)胞水平的紊亂、相關(guān)生物標(biāo)志物的變化以及人群水平的患病率之間缺乏綜合理論，這阻礙了研究的進(jìn)展。

來自 Zarbio 和佐治亞州立大學(xué)（Georgia State University，GSU）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了足夠的數(shù)據(jù)來制定這樣一個(gè)理論的框架來解釋阿爾茨海默病的分子機(jī)制。這一框架的分子和細(xì)胞水平最初被總結(jié)為“淀粉樣蛋白降解毒性假說”（Amyloid Degradation Toxicity Hypothesis）。與之前以淀粉樣蛋白為中心的理論不同，該理論假設(shè) β-淀粉樣肽（Aβ）通過內(nèi)吞作用（endocytosis）進(jìn)入細(xì)胞，并被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體降解。然而，一些 Aβ 碎片并沒有完全降解，而是在溶酶體膜上形成孔隙，隨著溶酶體蛋白酶滲漏到細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

該研究的第一作者 Yaroslav Molkov 副教授

淀粉樣蛋白降解毒性假說最近在一篇題為“阿爾茨海默病的綜合理論：神經(jīng)毒性、β-淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物和診斷的分子機(jī)制”（Towards the Integrative Theory of Alzheimer's Disease: Linking Molecular Mechanisms of Neurotoxicity, Beta-Amyloid Biomarkers, and Diagnosis）的科學(xué)文章中被擴(kuò)展到人群水平。這篇文章由佐治亞州立大學(xué)的 Yaroslav Molkov、Zarbio 的Maria Zaretskaia 和 Dmitry Zaretsky 撰寫，發(fā)表在《當(dāng)代阿爾茨海默病研究》（Current Alzheimer Research）雜志上。

研究于2023年10月13日發(fā)表在《Current Alzheimer Research》（最新影響因子：2.1）雜志上

阿爾茨海默病研究的核心矛盾之一是 AD 診斷與腦內(nèi)高密度的無毒淀粉樣蛋白沉積（老化斑塊）之間的強(qiáng)相關(guān)性。其密度可通過正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)（PET）測(cè)量，是一種已確定的 AD 生物標(biāo)志物。第二個(gè)悖論涉及 AD 患者腦脊液（CSF-Aβ42，另一種 AD 生物標(biāo)志物）中毒性可溶性 Aβ42 的濃度較低。任何可行的假設(shè)都必須解釋這些現(xiàn)象，而這篇論文做到了這一點(diǎn)。

上圖顯示了β-淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞毒性的多室模型(A)，解決了淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物的兩個(gè)中心悖論-在具有高密度無毒淀粉樣蛋白沉積(PET信號(hào))的患者中AD診斷的高概率，以及在腦脊液(CSF-Aβ42)中毒性可溶性β-淀粉樣蛋白的低濃度。該概念的數(shù)學(xué)形式化再現(xiàn)了臨床數(shù)據(jù)。患者當(dāng)前診斷AD的概率是其淀粉樣蛋白沉積密度和CSF-Aβ42的函數(shù)。它顯示為熱圖，疊加顯示臨床數(shù)據(jù)的分布(B)。黃色圓圈(AD)-與AD患者對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)點(diǎn)，綠色圓圈(NC)-與正常認(rèn)知的患者對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)點(diǎn)

根據(jù)淀粉樣蛋白降解毒性假說，細(xì)胞毒性取決于細(xì)胞對(duì)可溶性 Aβ 的攝取，而不是淀粉樣蛋白聚集體的存在。細(xì)胞損傷的累積決定了 AD 診斷的概率。此外，作者認(rèn)為，由于 Aβ 濃度低，自發(fā)的細(xì)胞外種子形成不太可能。相比之下，內(nèi)吞的 Aβ 被濃縮并儲(chǔ)存在溶酶體內(nèi)，在那里形成聚集種子。聚集的種子不能被消化，當(dāng)胞吐時(shí)，生長成老化斑塊。因此，要使 Aβ 聚集，首先需要被腦細(xì)胞攝取。Aβ 毒性和聚集都依賴于同一過程（細(xì)胞攝取Aβ），這解決了這兩個(gè)矛盾。

為了檢驗(yàn)他們結(jié)論的有效性，研究人員使用了阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃（ADNI）數(shù)據(jù)庫，這是關(guān)于淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物的最全面的數(shù)據(jù)集。將上述概念正式化的模型在 95% 置信度再現(xiàn)了臨床數(shù)據(jù)，為淀粉樣蛋白降解毒性假說（Amyloid Degradation Toxicity Hypothesis）提供了有力支持。值得注意的是，細(xì)胞淀粉樣蛋白攝取率的自然局限性解釋了兩種淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物在人群中的特征分布。

“據(jù)我們所知，這是第一個(gè)從機(jī)制上解釋為什么淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物在 AD 診斷中有用，盡管它們與疾病的病理生理學(xué)間接相關(guān)。重要的是，淀粉樣蛋白降解毒性假說不僅解決了長期存在的悖論，而且提供了一個(gè)全面的框架，使我們能夠提出新的病理生理學(xué)相關(guān)的生物標(biāo)志物來診斷甚至預(yù)測(cè)AD，” Zarbio 的創(chuàng)始人 Dmitry Zaretsky 說。我們的下一個(gè)目標(biāo)是使用所提出的框架來確定與 AD 病理生理學(xué)科學(xué)相關(guān)的藥理學(xué)靶點(diǎn)。

Zarbio 首席科學(xué)家 Dmitry Zaretsky

Zarbio 和佐治亞州立大學(xué)的突破性發(fā)現(xiàn)為理解 AD 邁出了有希望的一步。它們可以為這種令人衰弱的疾病的更有效治療和預(yù)防措施鋪平道路。

創(chuàng)立于1913年的佐治亞州立大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Bentham Science Publishers

Alzheimer's disease researchers extend the amyloid degradation toxicity hypothesis to the population level

Reference：

Molkov YI, Zaretskaia MV, Zaretsky DV. Towards the Integrative Theory of Alzheimer's Disease: Linking Molecular Mechanisms of Neurotoxicity, Beta-amyloid Biomarkers, and the Diagnosis. Curr Alzheimer Res. 2023;20(6):440-452. doi: 10.2174/1567205020666230821141745. PMID: 37605411.

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       原文標(biāo)題 : 淀粉樣蛋白降解毒性假說