前言

將免疫療法引入癌癥治療，從根本上改變了腫瘤的臨床管理。然而，只有少數(shù)患者（約10%至30%）對(duì)免疫治療的單一療法表現(xiàn)出長期反應(yīng)。此外，還有許多癌癥類型，包括胰腺癌和膠質(zhì)瘤，對(duì)免疫治療有抵抗力。由于放射治療的免疫調(diào)節(jié)作用，放射治療與免疫治療相結(jié)合在一些臨床試驗(yàn)中取得了較好的治療效果。

然而，放射治療是一把雙刃劍，在一定劑量和分割方式下，放射治療也會(huì)削弱免疫系統(tǒng)，并非所有臨床試驗(yàn)都表明放射治療和免疫治療相結(jié)合可以提高生存率。因此，闡明放射治療與免疫系統(tǒng)之間的相互作用，有助于優(yōu)化放射治療和免疫治療的協(xié)同效應(yīng)。

放療影響抗腫瘤免疫的正反面

放射治療可以單獨(dú)使用，也可以與其他治療方法（如手術(shù)、化療和免疫治療）結(jié)合使用。一方面，放療增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的免疫原性，提高了抗腫瘤免疫能力。另一方面，在某些情況下，放射治療可能會(huì)增強(qiáng)患者的局部和全身免疫抑制。

放射治療誘導(dǎo)局部和全身抗腫瘤免疫

電離輻射促進(jìn)細(xì)胞核中雙鏈DNA（dsDNA）的釋放，增加線粒體外膜的通透性，并觸發(fā)細(xì)胞質(zhì)中線粒體DNA（mtDNA）的暴露。dsDNA和mtDNA都是啟動(dòng)cGAS-STING途徑和隨后I型干擾素轉(zhuǎn)錄的有效介質(zhì)。

I型干擾素信號(hào)在激活DC中至關(guān)重要，從而促進(jìn)T細(xì)胞活化和腫瘤控制。放療后腫瘤源性外泌體中dsDNA的積累也促進(jìn)了DC的招募，并直接誘導(dǎo)DC的I型IFN應(yīng)答，這進(jìn)一步促進(jìn)了CD8+T細(xì)胞的招募，為T細(xì)胞活化提供了第三個(gè)信號(hào)。

為了逃避T細(xì)胞的攻擊，MHC I類分子在許多癌細(xì)胞中要么缺失要么低表達(dá)。放射治療上調(diào)了腫瘤細(xì)胞表面的MHC I類分子，并增強(qiáng)了TAA的生成，從而擴(kuò)大了可供呈遞的抗原庫。此外，細(xì)胞表面的鈣網(wǎng)蛋白暴露、HMGB1和ATP的分泌增強(qiáng)了免疫原性并促使免疫細(xì)胞浸潤，從而促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。

放射治療還增加了腫瘤浸潤免疫刺激細(xì)胞的豐度，并刺激腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)。趨化因子的釋放，如CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL16，導(dǎo)致DC、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤。

總之，通過改變腫瘤細(xì)胞表型，觸發(fā)免疫刺激性DAMP的標(biāo)志性釋放，以及增加促炎免疫細(xì)胞的數(shù)量，放療增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)的敏感性，并促進(jìn)了對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和清除。

放射治療引發(fā)免疫抑制和淋巴細(xì)胞減少

放射治療的導(dǎo)致癌細(xì)胞中dsDNA的積累，從而激活cGAS/STING信號(hào)，促進(jìn)I型IFN基因的轉(zhuǎn)錄。然而，干擾素信號(hào)也會(huì)產(chǎn)生有害影響，導(dǎo)致治療抵抗。腫瘤細(xì)胞的重復(fù)照射可誘導(dǎo)慢性I型干擾素和干擾素刺激的基因表達(dá)，從而通過多種抑制途徑介導(dǎo)輻射抵抗和轉(zhuǎn)移傳播。

IFN-γ和I型IFN都負(fù)責(zé)上調(diào)腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，抵抗抗腫瘤免疫。IDO也被I型IFN和IFN-γ上調(diào)，作為免疫抑制因子發(fā)揮作用。此外，激活的STING信號(hào)可增強(qiáng)Tregs、MDSC的動(dòng)員，并消除腫瘤免疫原性。局部放療上調(diào)CCL2和CCL5的分泌，這與Tregs和單核細(xì)胞的募集有關(guān)。招募的單核細(xì)胞以TNF-α依賴的方式激活Tregs，從而降低放射治療的療效。此外，通過分泌IL-10和TGF-β，Tregs增強(qiáng)MDSC的免疫抑制作用并抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能。

淋巴細(xì)胞減少是放射治療中最常見的副作用之一。由于骨髓對(duì)輻射極為敏感，因此在放射治療期間，可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的骨髓損傷。即使相對(duì)較低的輻射劑量也會(huì)導(dǎo)致骨髓暫時(shí)功能性消融。當(dāng)骨髓受到中等劑量的輻射時(shí)，需要幾年時(shí)間才能恢復(fù)活躍的造血功能。較高的輻射劑量會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的損害。循環(huán)中的外周血單個(gè)核細(xì)胞也對(duì)電離輻射高度敏感。每天重復(fù)進(jìn)行常規(guī)分割放射治療的細(xì)胞毒性足以耗盡遷移的免疫效應(yīng)細(xì)胞。

放射治療導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少的另一個(gè)機(jī)制是通過淋巴器官的照射。幼稚T細(xì)胞對(duì)輻射極為敏感，即使低劑量照射淋巴組織也會(huì)導(dǎo)致p53介導(dǎo)的快速凋亡。此外，放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞分泌Gal-1表現(xiàn)出T細(xì)胞促凋亡活性，并與淋巴細(xì)胞減少和不良生存結(jié)局相關(guān)。

放療與免疫療法的聯(lián)合治療

在過去的十年中，已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種用于癌癥臨床治療的免疫治療藥物。這些免疫治療藥物中已有許多在臨床開展了與放射免疫療法的聯(lián)合治療的測試。

放療與免疫治療的協(xié)同作用

由于放射治療具有顯著的免疫刺激效應(yīng)，它為免疫治療與不同形式的放射治療相結(jié)合提供了理論基礎(chǔ)。

HNSCC的臨床前研究表明，通過將腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化為炎癥環(huán)境，放療使無反應(yīng)的HNSCC腫瘤對(duì)PD-L1抑制敏感。放療和抗PD-L1抗體協(xié)同減少腫瘤浸潤性MDSC的積聚，將T細(xì)胞從抑制性腫瘤免疫微環(huán)境中釋放出來，并增強(qiáng)抗腫瘤作用。放射免疫治療還可在受照區(qū)域外誘導(dǎo)強(qiáng)烈的由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。通過免疫治療與放療的結(jié)合，患者可以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移腫瘤的局部控制和消退。

此外，當(dāng)完全反應(yīng)的小鼠受到重新植入的腫瘤細(xì)胞攻擊時(shí)，放療和抗PD-L1藥物的組合會(huì)誘導(dǎo)免疫記憶效應(yīng)。由于復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，產(chǎn)生記憶免疫反應(yīng)可以有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而延長患者的生存時(shí)間。

臨床研究表明，放射免疫治療對(duì)患者的生存率有著令人鼓舞的益處。晚期非小細(xì)胞肺癌患者放療后給予Nivolumab治療，PFS中位數(shù)（4.4個(gè)月vs 2.1個(gè)月，p=0.019）和OS中位數(shù)（10.7個(gè)月vs 5.3個(gè)月，p=0.026）比未接受放療的患者顯著延長。

總之，放射免疫治療重塑了抑制性腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)了T細(xì)胞反應(yīng)的產(chǎn)生，識(shí)別并清除了受照射腫瘤部位和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。

在某些情況下，放療不能增強(qiáng)與免疫治療的聯(lián)合效應(yīng)

免疫治療通過刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)來消除癌細(xì)胞，而抗腫瘤免疫應(yīng)答主要依賴于激活CD8+T細(xì)胞或利用的免疫細(xì)胞。放射治療可能通過上調(diào)抑制性免疫細(xì)胞的浸潤并直接損傷循環(huán)淋巴細(xì)胞，包括CD8+T細(xì)胞，從而有效地降低免疫治療的療效。因此，放療和免疫治療并不總是顯示協(xié)同效應(yīng)。

盡管抗PD-1抗體與8Gy×2照射聯(lián)合，以CD8+T細(xì)胞依賴性方式增強(qiáng)了原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的控制，并逆轉(zhuǎn)了適應(yīng)性免疫抵抗，但2Gy×10照射后的抗PD-1抗體抑制了DLN內(nèi)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞中IFN的表達(dá)，導(dǎo)致缺乏療效。這可能是由于低劑量每日分次放射治療引起的淋巴細(xì)胞減少和免疫抑制。選擇性淋巴結(jié)放療經(jīng)常用于局部腫瘤的治療，旨在解決潛在的亞臨床淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。然而，當(dāng)與抗CTLA-4抗體結(jié)合時(shí)，選擇性淋巴結(jié)照射有助于免疫抑制腫瘤微環(huán)境，與抗CTLA-4抗體單藥治療相比，生存時(shí)間沒有延長。此外，盡管放療聯(lián)合抗CTLA-4可導(dǎo)致腫瘤消退，但PD-L1表達(dá)同時(shí)上調(diào)，從而導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭和耐藥。

與臨床前研究一致，有幾個(gè)臨床試驗(yàn)表明放射治療和免疫治療之間沒有聯(lián)合作用。一項(xiàng)涉及前列腺癌的3期試驗(yàn)表明，在多西他賽治療后進(jìn)展的患者中，8Gy放療聯(lián)合ipilimumab與單純放療組相比，OS無顯著差異。臨床前證據(jù)表明，低分割電離輻射與ICIs聯(lián)合應(yīng)用可顯著增強(qiáng)腫瘤控制。然而，旨在評(píng)估nivolumab和SBRT（9Gy×3）在HNSCC中協(xié)同作用的臨床試驗(yàn)未能改善ORR。此外，作為FDA批準(zhǔn)的第一種自體細(xì)胞免疫療法，與安慰劑相比，sipuleucel-T的中位生存期提高了4.1個(gè)月。然而，轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者接受300cGy×10劑量放療后，sipuleucel-T組的PFS中位數(shù)與單純sipuleucel-T組相當(dāng)。此外，單用Sipuleucel-T組的累積抗原提呈細(xì)胞和IFN-γ+T細(xì)胞甚至更高。

總之，放療在某些情況下可能會(huì)削弱免疫治療的療效。免疫治療與放療是否協(xié)同作用與多種因素有關(guān)。放療與免疫治療相結(jié)合時(shí)，應(yīng)充分考慮放療的免疫調(diào)節(jié)作用。需要進(jìn)行額外的調(diào)查，以確定最佳放療方案、目標(biāo)檢查點(diǎn)和患者隊(duì)列，從而全面評(píng)估放射免疫治療的療效。

增強(qiáng)放療與免疫治療協(xié)同效應(yīng)的策略

為了優(yōu)化放射免疫治療的抗腫瘤效果，應(yīng)考慮幾個(gè)方面，包括探索適當(dāng)?shù)姆派渲委煼桨福�考慮免疫治療與放療相結(jié)合時(shí)的時(shí)間表，減少放射治療的免疫抑制作用以及一些放射治療新技術(shù)的應(yīng)用。

選擇合適的放射治療方案

為了優(yōu)化放射免疫治療的效果，放射治療方案應(yīng)設(shè)計(jì)為包括兩個(gè)因素：劑量和分割方式。臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用常規(guī)放射治療，以實(shí)現(xiàn)局部腫瘤控制和耐受毒性。然而，即使是可耐受的淋巴細(xì)胞減少癥也會(huì)減弱放射治療與免疫治療相結(jié)合的療效。常規(guī)放射治療的發(fā)展沒有考慮免疫系統(tǒng)的潛在治療效果，這通常會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，不利于免疫治療。低分割輻射與ICIs聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤免疫，從而顯著控制腫瘤。此外，與單次大劑量放療相比，低分割放療也具有優(yōu)越的療效。

研究報(bào)告稱，低分割放療與免疫治療相結(jié)合的療效有所提高。如抗PD-1抗體與8Gy×2，而不是2Gy×10聯(lián)合，增強(qiáng)了原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的控制。單劑量20Gy局部放療的療效與8Gy×3和6Gy×5相當(dāng)。然而，當(dāng)與抗CTLA-4抗體聯(lián)合時(shí)，僅分割放療可顯著改善原發(fā)和繼發(fā)腫瘤部位的腫瘤生長。

放療方案與ICIs聯(lián)合應(yīng)用時(shí)有一個(gè)特定的治療窗口。放射免疫治療的最終效果取決于對(duì)免疫系統(tǒng)復(fù)雜影響的綜合效果。低分割放療與免疫治療相結(jié)合更為合適。然而，放射治療結(jié)合免疫治療的臨床試驗(yàn)通常基于經(jīng)典方案，聯(lián)合免疫治療的最佳放射治療方案仍有待探索。

探索免疫治療與放療相結(jié)合的時(shí)間表

據(jù)報(bào)道，免疫治療給藥方案對(duì)放射治療的腫瘤抑制有顯著影響。同時(shí)給予放療和抗PD?L1治療，而不是序貫治療與長期腫瘤控制相關(guān)。然而，KEYNOTE-001 的1期臨床試驗(yàn)顯示，在pembrolizumab之前接受任何形式放療的患者均表現(xiàn)出延長的PFS。此外，在轉(zhuǎn)移性HNSCC患者中，與nivolumab單藥相比，nivolumab同時(shí)接受SBRT并沒有改善ORR。

因此，最佳順序可能與多種因素有關(guān)，如免疫治療的類型、放療方案、腫瘤特征和個(gè)體差異。所有這些因素都應(yīng)考慮在內(nèi)，以獲得更好的預(yù)后效果。

縮小放射治療范圍

完整的癌癥免疫循環(huán)在免疫治療中至關(guān)重要，放射免疫治療在放療過程中保護(hù)淋巴細(xì)胞是很重要的。為了減少放療對(duì)免疫細(xì)胞的負(fù)面影響，必須避免淋巴結(jié)、骨髓和血液的照射。

在過去二十年中，IMRT以及其他技術(shù)使適形劑量應(yīng)用于放射治療成為可能，從而降低非惡性組織的輻射劑量，同時(shí)確保局部腫瘤的殺瘤劑量。針對(duì)各種適應(yīng)癥的常規(guī)放療方案，如NSCLC、宮頸癌、HNSCC，通常針對(duì)腫瘤部位制定50-70Gy的全劑量，針對(duì)DLN制定45-50Gy的劑量，以達(dá)到預(yù)防覆蓋的目的。由于DLN是T細(xì)胞交叉啟動(dòng)的主要平臺(tái)，淋巴組織中的T細(xì)胞對(duì)放療極為敏感，照射無瘤淋巴結(jié)可能會(huì)干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)的啟動(dòng)。因此，頸部淋巴結(jié)陰性患者無需進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)照射。應(yīng)高度重視淋巴結(jié)的保護(hù)。此外，血液循環(huán)和骨髓中的T細(xì)胞對(duì)輻射極為敏感。放射治療期間，有必要減少血管和骨髓的暴露。

放射治療新技術(shù)的應(yīng)用

新技術(shù)的開發(fā)也是將放療對(duì)免疫系統(tǒng)的副作用降至最低的一個(gè)很好的選擇。質(zhì)子放射治療能夠減少向非惡性組織輸送的劑量，并誘導(dǎo)組織相容性抗原和TAAs的上調(diào)。此外，質(zhì)子放療增加了腫瘤細(xì)胞表面鈣網(wǎng)蛋白的暴露，從而增加了CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。將免疫治療與質(zhì)子放射治療相結(jié)合是很有前景的。

重離子放射治療（HIRT）正在成為治療惡性腫瘤的前沿技術(shù)。HIRT可以改變能量并疊加多個(gè)布拉格峰，從而提供更精確的治療。與質(zhì)子放射治療和基于光子的IMRT相比，碳離子放射治療與更高的OS相關(guān)。在治療期間，HIRT將顯著減少淋巴細(xì)胞損傷。因此，HIRT增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)在放射免疫治療中的作用。

與臨床應(yīng)用的常規(guī)劑量率約為5Gy/min相比，F(xiàn)LASH放療可以以超高劑量率（>40Gy/s）提供劑量。因此，它可以降低正常組織毒性，同時(shí)保持局部腫瘤控制。通過提供更高的劑量率，F(xiàn)LASH放療縮短了治療時(shí)間。短的暴露時(shí)間顯著減少了循環(huán)免疫細(xì)胞的輻射。

小結(jié)

免疫治療的療效高度依賴于免疫系統(tǒng)。免疫治療與其他治療方法的結(jié)合應(yīng)充分考慮免疫調(diào)節(jié)作用。放療由于其對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激作用而成為理想的伴侶。然而，放射治療具有深遠(yuǎn)的免疫調(diào)節(jié)作用，并非所有放療方案都與免疫治療協(xié)同作用。了解放療的潛在免疫機(jī)制對(duì)于提高放療和免疫治療的協(xié)同效應(yīng)至關(guān)重要。

現(xiàn)有證據(jù)證明，同時(shí)給予低分割放療和免疫治療更有可能提高治療效果。減少照射量也顯示出改善患者預(yù)后的潛力。此外，放療技術(shù)的技術(shù)突破為創(chuàng)造放射免疫治療的最大療效提供了重要機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn)：

1.Radiotherapy:Brightness and darkness in the era of immunotherapy. Transl Oncol.2022May;19:101366.

       原文標(biāo)題 : 免疫治療時(shí)代的放射治療