前言

與年齡相關(guān)的免疫反應下降對人類對抗疾病構(gòu)成了嚴重挑戰(zhàn)。至今，流感感染仍然是老年人的一個重大負擔，65歲以上的成年人更容易感染流感等傳染病，并增加患重癥的風險。據(jù)估計，在2019-2020年流感季節(jié)，44%的住院和68%的流感相關(guān)死亡發(fā)生在老年人中。此外，在流感感染后，老年人的日常生活活動也普遍減少，事實上，只有大約30%的人在流感相關(guān)住院出院1年后恢復到入院前的功能水平。

盡管目前有專門為老年人設計的疫苗，但流感的負擔仍然很高，流感疫苗在這一人群中的總體療效仍然不足。事實上，對疫苗接種的反應是高度協(xié)調(diào)的，老年人的反應減弱可能不是由于單一的缺陷，而是與年齡相關(guān)的機體整體功能下降。與年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)衰退并不局限于一種細胞類型，而是影響先天和適應性免疫系統(tǒng)中的多個細胞，這些細胞是誘導最佳免疫保護所必需的。雖然評估疫苗反應的金標準通常是血清中和抗體滴度，但細胞介導的反應同樣重要。事實上，評估T細胞對流感疫苗的反應可能是對老年人更合適的保護措施。

因此，闡明老年人接種疫苗免疫保護不力的機制，可以更有針對性的進行干預以改善疫苗反應，預防感染，并減少與流感相關(guān)的功能下降。針對衰老特征的替代疫苗平臺和干預措施，包括炎癥、細胞衰老、微生物組紊亂和線粒體功能障礙，可能會改善老年人的疫苗反應和整體免疫恢復力。

影響疫苗反應的先天免疫年齡相關(guān)失調(diào)

先天免疫細胞如樹突狀細胞（DC）、中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞（NK）的年齡相關(guān)變化會導致疫苗反應不佳。強大的DC細胞反應對于抗原的有效攝取和向淋巴器官的運輸至關(guān)重要，在淋巴器官中它們作為抗原呈遞細胞（APC）發(fā)揮作用。DC將刺激信號提供到足夠水平的能力會隨著年齡的增長而降低，從而影響誘導強T細胞活化的能力。重要的是，已知包括DC和巨噬細胞在內(nèi)的細胞類型中的toll樣受體（TLR）功能也會隨著年齡的增長而下降。這些受體是觸發(fā)IFN和促炎細胞因子表達的基本模式識別受體。在人類衰老過程中，TLR表達和功能的下降與流感疫苗抗體反應不佳密切相關(guān)。

中性粒細胞和巨噬細胞也會經(jīng)歷與年齡相關(guān)的變化，這些變化會影響它們與其他免疫細胞類型溝通的能力，并損害對疫苗接種的總體免疫反應。中性粒細胞的趨化性隨著年齡的增長而降低，導致趨向刺激物的方向性較差，例如趨向疫苗接種的注射部位。這與中性粒細胞反應的延遲有關(guān)，包括脫顆粒、NET的形成過程（NETosis）和其他免疫細胞的募集。巨噬細胞功能也會出現(xiàn)與年齡相關(guān)的下降，包括吞噬能力差以及M1（促炎）和M2（抗炎）表型之間的轉(zhuǎn)換失調(diào)。因此，隨著年齡的增長，巨噬細胞功能受損會導致炎癥消退能力差，進一步影響其他免疫細胞協(xié)調(diào)對抗感染的反應或?qū)σ呙缃臃N產(chǎn)生免疫保護的能力。

此外，隨著年齡的增長，NK細胞的功能也下降，細胞毒性較差，細胞因子和趨化因子的分泌受損，影響其他免疫細胞類型。研究表明，隨著年齡的增長，受刺激的NK細胞產(chǎn)生較少的IFN-γ，這會進一步影響DC成熟和T細胞分化，這對疫苗反應都至關(guān)重要。

與年齡相關(guān)的疫苗細胞免疫功能障礙

由于先天免疫與年齡相關(guān)的變化，免疫系統(tǒng)的適應性免疫開始處于不利地位。適應性免疫細胞群體同樣容易受到與年齡相關(guān)衰退的影響，并且隨著年齡的增長功能受損。隨著年齡的增長，胸腺退化導致幼稚CD4+和CD8+ T細胞的總量下降。此外，老化的CD4+和CD8+ T細胞存在分化功能失調(diào)，T細胞受體（TCR）多樣性降低等缺陷。

在流感疫苗接種中，卵泡輔助T細胞（Tfh）對生發(fā)中心（GC）的形成、B細胞的相互作用和強大的抗體誘導至關(guān)重要。在年輕人中，接種疫苗后循環(huán)的Tfh（cTfh）細胞與抗體滴度增加有關(guān)，但在老年人中，cTfh反應并不總是與抗體滴度一致。在年輕人中，cTfh上ICOS表達的增加與強烈的疫苗誘導的IgM和IgG反應相關(guān)。此外，無論表型如何，抗原刺激后，老化的CD4+ T細胞的IL-2產(chǎn)生減少，輔助B細胞的能力受損，導致體液免疫降低。因此，與年齡相關(guān)的CD4+ T細胞功能變化直接導致疫苗反應受損。

CD8+ T細胞免疫的產(chǎn)生對于提供免受嚴重流感感染的保護是非常重要的。盡管目前流感疫苗對CD8+ T細胞的誘導有限，但CD8+ T細胞反應仍然是疫苗誘導免疫的重要參數(shù)。除了幼稚T細胞和TCR庫多樣性降低外，CD8+T細胞還經(jīng)歷了與年齡相關(guān)的額外下降，包括抗原特異性CD8+ T淋巴細胞的啟動、增殖和質(zhì)量降低，以及整體功能受損。事實上，CD8+ T細胞反應受損會影響疫苗誘導的免疫力，并導致老年人流感感染的嚴重程度增加。

與年齡相關(guān)的疫苗體液免疫功能障礙

與年齡相關(guān)的適應性免疫反應下降不僅限于T細胞反應，還影響B(tài)細胞。與年齡相關(guān)的B細胞對疫苗接種反應的下降導致高質(zhì)量保護性抗體的產(chǎn)生減少。與年齡相關(guān)的對流感感染的保護性抗體反應下降還表現(xiàn)在體細胞超突變的減少，而體細胞超突變對B細胞受體在淋巴結(jié)GC中進行選擇的親和力成熟至關(guān)重要。

GC的大小和數(shù)量隨著年齡的增長而減少，這可能是由于Tfh-B細胞相互作用較差。除了體細胞超突變減少外，隨著年齡的增長，重組轉(zhuǎn)換也減少，這兩種情況都可能主要是由于隨著年齡的增加，活化誘導的胞苷脫氨酶（AID）表達減少�？偟膩碚f，這些變化導致了B細胞功能的各種與年齡相關(guān)的缺陷，包括抗體的數(shù)量和特異性降低，以及保護性免疫的持續(xù)時間縮短。

總之，老年人對疫苗接種的免疫反應下降是多方面的。先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)的這些缺陷共同導致疫苗接種效果受損，使老年人更容易感染流感，并增加嚴重感染的風險。

加強老年人保護的當前疫苗接種策略

為了克服這些缺陷，已經(jīng)開發(fā)了針對老年人的特定疫苗。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了一種四價高劑量流感疫苗（Fluzone）和佐劑流感疫苗（FLUAD）用于老年人。高劑量疫苗所含抗原是標準劑量疫苗的四倍。臨床上，已經(jīng)表明四價高劑量流感疫苗是安全的，老年人耐受性良好。重要的是，高劑量流感疫苗在接種后28天內(nèi)顯示出血清轉(zhuǎn)化率的增加，這表明增加抗原劑量可以提高免疫原性和免疫保護。從機制上講，研究表明，高劑量流感疫苗接種可誘導更有效的Tfh反應，這與老年人漿母細胞增加直接相關(guān)。此外，增加劑量可能會緩解老年免疫系統(tǒng)的某些缺陷，包括APC抗原呈遞不良。

另一種FLUAD疫苗不是增加抗原的劑量，而是使用佐劑MF59。MF59通過局部趨化因子和白細胞介素的產(chǎn)生增強免疫細胞向注射部位的募集，CCR2和ICAM-1被認為是主要介質(zhì)。它還促進免疫細胞活化、APC分化和抗原呈遞，從而進一步增強CD4+ T細胞活化和GC反應，這些反應直接影響B(tài)細胞反應，增加了對疫苗接種的抗體反應的幅度和持久性。

FDA目前批準的這些改善老年人流感疫苗反應的策略針對特定缺陷，主要是改善抗原呈遞、細胞運輸?shù)阶⑸洳课缓透纳瓶贵w反應。然而不幸的是，盡管與標準劑量相比，接種高劑量或佐劑流感疫苗的老年人的疫苗反應有所改善，但有效率不足以防止老年人因流感住院和死亡。它們無法解決所有與年齡相關(guān)的免疫下降問題，老年人依然繼續(xù)承受著流感感染帶來的嚴重負擔，包括57%的住院治療和75%以上的流感相關(guān)死亡。

針對衰老特征改善老年人的疫苗反應

衰老的標志包含九個候選特征，這些特征包括線粒體功能障礙、細胞衰老、細胞內(nèi)通訊改變和干細胞衰竭等。此外，2022年，衰老研究領(lǐng)域又提出了5個新的擬議特征，包括自噬受損、RNA剪接失調(diào)、炎癥、細胞骨架完整性喪失和微生物組紊亂。因此，這些特征代表了不僅可以提高健康壽命，還可以提高老年人疫苗免疫保護的目標。

靶向衰老特征：炎癥

炎癥對通過激活各種信號通路產(chǎn)生免疫反應至關(guān)重要。許多研究表明，基礎性全身炎癥的增加會改變免疫細胞的功能及其應對挑戰(zhàn)的能力。事實上，通過口服小分子p38絲裂原活化蛋白（MAP）激酶抑制劑預處理抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生，能夠提高老年人皮下接種帶狀皰疹（VZV）疫苗后的效力。這些發(fā)現(xiàn)也可能轉(zhuǎn)化為增強對流感疫苗的免疫反應。

靶向衰老特征：細胞衰老

細胞衰老是一種不可逆的增殖停滯狀態(tài)，是對細胞應激的反應，包括DNA損傷和氧化應激。隨著年齡的增長，這些細胞的數(shù)量會增加，并抵抗細胞凋亡，從而導致全身不良反應。抵抗清除的衰老細胞保持代謝活性，并促進炎癥微環(huán)境，它們分泌高水平的炎性細胞因子、趨化因子和免疫調(diào)節(jié)劑，稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。

衰老細胞療法senolytics可以清除衰老細胞，是一類可以誘導衰老細胞凋亡的藥物，對年齡相關(guān)的疾病有多種益處。迄今為止，在流感感染的情況下，senolytics已被證明可以緩解衰老誘導的Th細胞亞群分化的變化，并降低老年小鼠的冠狀病毒誘導的死亡率。目前，senolytics對疫苗反應的影響尚未闡明。疫苗接種前使用可能是一種獨特的提高老年人流感疫苗療效的方法，不需要任何新的疫苗開發(fā)。未來的研究將進一步闡明senolytics在提高衰老免疫恢復力方面的潛力。

靶向衰老特征：線粒體功能障礙

線粒體功能障礙在衰老中很常見，對系統(tǒng)和細胞功能都有廣泛影響。哺乳動物雷帕霉素靶點（mTOR）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）是代謝的主要調(diào)節(jié)因子。隨著年齡的增長，組織和單個細胞內(nèi)活性氧（ROS）的積累總體增加，線粒體活性下降。免疫細胞也會經(jīng)歷線粒體功能障礙，這可能導致不同年齡相關(guān)的免疫功能障礙。

mTOR抑制劑是用于對抗與年齡相關(guān)的線粒體功能障礙的代謝靶點的前沿，包括雷帕霉素衍生物。事實上，與接受安慰劑治療的老年人相比，在接種流感疫苗之前對老年人進行雷帕霉素衍生物治療會導致流感抗體增加。二甲雙胍是FDA批準的糖尿病藥物，可調(diào)節(jié)AMPK/mTOR途徑和其他代謝靶點，也是一種候選的抗衰老藥物。在體內(nèi)，與服用其他口服低血糖藥物的糖尿病患者相比，二甲雙胍治療的患者接種流感疫苗后的抗體滴度更高。

總的來說，雷帕霉素衍生物和二甲雙胍是兩種可能靶向衰老時線粒體功能障礙的候選藥物。靶向衰老中的線粒體功能障礙可能會改善疫苗反應。

靶向衰老特征：微生物組紊亂

由于年齡、飲食、藥物和體育活動等多種因素，腸道微生物組的組成會發(fā)生變化。此外，腸道滲漏或腸道屏障通透性增加會隨著年齡的增長而增加，并使食物抗原和細菌等因素進入循環(huán)并引發(fā)免疫反應。隨著這些機制和途徑的不斷揭示，針對微生物組紊亂來治療衰老可能是改善老年人對疫苗接種免疫反應的最佳靶點。

最近的研究表明，使用益生菌，包括乳酸菌，可以成功降低腸道通透性。這種腸道屏障功能的改善將轉(zhuǎn)化為減少腸道滲漏引起的炎癥，并可能改善炎癥引起的免疫反應下降。事實上，各種益生菌補充劑對老年人流感疫苗接種反應的影響已經(jīng)進行了各種試驗。有趣的是，三項較小的試驗探索了補充不同的益生菌，包括瑞士乳桿菌R0052、鼠李糖乳桿菌R0011和發(fā)酵乳制品飲料，所有這些都導致流感特異性抗體水平增加。因此，益生菌可能是一種安全可行的干預措施，可以通過改善微生物群和相應的全身炎癥來改善衰老的多種特征。

靶向衰老特征：其他潛在靶標

最常被忽視的改善多種年齡相關(guān)缺陷的干預措施，即體育活動和鍛煉，也已被證明對免疫反應有深遠影響。具體而言，有規(guī)律的運動已被證明可以改善對疫苗接種和感染的整體免疫功能，同時降低患各種與年齡相關(guān)的疾病的風險。

在老年人中，適度運動可以提高流感疫苗的抗體滴度。接種疫苗后立即鍛煉也有助于通過肌細胞因子（主要是IL-6）改善疫苗反應，改善CD4+T細胞和B細胞反應，并增加I型IFN，從而改善DC激活和整體抗體反應。

除了體育運動之外，衰老的其他特征也可能影響與年齡相關(guān)的免疫缺陷，并代表潛在的靶點。然而，到目前為止，這些過程與疫苗接種反應下降的直接聯(lián)系尚未明確顯示。例如，干細胞耗竭是直接影響免疫系統(tǒng)的標志。眾所周知，隨著年齡的增長，干細胞更新和分化為其他細胞類型的能力會受到影響。理論上，恢復干細胞更新的能力將減少造血干細胞向骨髓細胞傾斜，并改善整體免疫反應。其他特征，如蛋白穩(wěn)定的喪失和自噬的減少，也可能對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生獨特的影響，需要進一步探索。

小結(jié)

盡管有流感疫苗可以更好地保護老年人，但老年人仍然面臨嚴重感染、流感相關(guān)殘疾和死亡的風險。目前，接種疫苗仍然是預防流感和降低感染嚴重程度的最有效方法。將衰老作為一個整體，而不是特定的與年齡相關(guān)的缺陷，可能更適合改善對疫苗接種的高度協(xié)調(diào)反應，并提高老年人的整體免疫恢復力。

總的來說，流感疫苗的效力對于保護老年人免受住院和死亡是不可或缺的。更好地解決衰老生理問題的替代疫苗接種策略和疫苗接種前干預措施可能會提高高危老年人的免疫恢復力和整體保護能力。

參考文獻：

1.Targeting the hallmarks of aging to improveinfluenza vaccine responses in older adults. Immun Ageing.2023; 20: 23.

       原文標題 : 衰老特征與老年人流感疫苗反應