《紐約時報》的一篇文章對當(dāng)前阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的問題進(jìn)行了深刻的剖析[1]。

該文作者 Charles Piller 是《科學(xué)》雜志的調(diào)查記者，他即將出版一本關(guān)于阿爾茨海默病研究欺詐的書

《紐約時報》

7月7日消息

如果一種荒謬的、失敗的新冠肺炎治療方法（關(guān)節(jié)炎藥物羥氯喹-Hydroxychloroquine）能夠成功治療另一種可怕的疾病阿爾茨海默病，會怎樣呢？

美國國家老齡化研究所（National Institute on Aging，NIA）的神經(jīng)學(xué)家 Madhav Thambisetty 博士認(rèn)為，該藥物對炎癥的抑制作用，通常與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，可能會為失智癥帶來意想不到的好處。

這是一個有趣的想法。但不幸的是，我們可能很長時間都不會知道，甚至永遠(yuǎn)都不知道 Thambisetty 博士的想法是否正確。這是因為那些不遵循主流阿爾茨海默病研究和治療方法（即所謂的淀粉樣蛋白假說）的非傳統(tǒng)想法，往往因資金短缺和缺乏科學(xué)界的關(guān)注而難以實施。

這種短視的僵化可能阻礙了治愈該疾病的進(jìn)程，而到 2040 年，預(yù)計美國將有超過 1,100 萬人受到這種疾病的影響，這無疑是一場悲劇。

淀粉樣蛋白假說（Amyloid Hypothesis）認(rèn)為，大腦中會積聚粘性斑塊和其他所謂的 β-淀粉樣蛋白，并促使阿爾茨海默病逐漸惡化，導(dǎo)致患者逐漸喪失對日常生活的掌控能力、珍貴的記憶，并最終失去自我意識。

上世紀(jì) 90 年代初，大批研究人員開始認(rèn)同從大腦中清除淀粉樣蛋白可以阻止或逆轉(zhuǎn)這一進(jìn)程的觀點。但抗淀粉樣蛋白藥物卻一再失敗。然后，在 2006 年，《自然》（Nature）雜志上發(fā)表了一項動物實驗，該研究確定了一種特定類型的淀粉樣蛋白是腦組織中發(fā)現(xiàn)的首個直接導(dǎo)致阿爾茨海默病相關(guān)癥狀的物質(zhì)。頂尖科學(xué)家稱之為突破性的發(fā)現(xiàn)，為治療提供了關(guān)鍵靶點。這篇論文成為該領(lǐng)域被引用次數(shù)最多的論文之一，用于探索類似蛋白質(zhì)的資金也急劇增加。

2023 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種名為 Leqembi 的靜脈注射藥物，該藥物部分基于該研究的工作靈感，旨在清除大腦中的一些淀粉樣蛋白。試驗表明，與服用安慰劑的患者相比，該藥物可適度減緩認(rèn)知能力的下降。包括已將自己職業(yè)生涯押注在證明該假說準(zhǔn)確性上的杰出科學(xué)家在內(nèi)的淀粉樣蛋白假說支持者宣布取得了勝利。2024 年 7 月 2 日，FDA 還批準(zhǔn)了一種外觀相似的競品 Kisunla（藥物名為 donanemab，以 Kisunla 的品牌名稱出售，由禮來公司生產(chǎn)）[2]。

盡管預(yù)防、阻止或逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病癥狀的藥物仍停留在假設(shè)的層面，但許多科學(xué)家認(rèn)為這一案例已經(jīng)塵埃落定。

然而，人們對這些新藥存在嚴(yán)重?fù)?dān)憂。每年每人的費用高達(dá)數(shù)萬美元，再加上昂貴的診斷掃描，它們帶來的益處卻微乎其微，以至于許多神經(jīng)學(xué)家表示，患者及其家人可能根本察覺不到這些益處。

這些藥物還可能引起危險的腦腫脹和出血。FDA 要求在每個藥物的產(chǎn)品標(biāo)簽上警告其可能致命的副作用。這些藥物還會以比阿爾茨海默病本身更快的速度神秘地縮小大腦，且長期影響尚不清楚。盡管 Leqembi 的獲批引起了轟動，但很少有患者使用過它。

2022 年，我在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表的調(diào)查[3]顯示，2006 年那項推動淀粉樣蛋白假說發(fā)展的著名實驗使用了偽造的數(shù)據(jù)。6 月 24 日，在大多數(shù)作者承認(rèn)技術(shù)圖像被篡改后，該論文最終被撤回。幾天后，一位資助充足但存在爭議的阿爾茨海默病藥物背后的紐約市立大學(xué)（City University of New York，CUNY）科學(xué)家被指控研究欺詐。

這些案例雖然極端，但在眾多誠實的阿爾茨海默病論文中，很少有能為患者帶來希望的。

在撰寫我即將出版的關(guān)于阿爾茨海默病研究現(xiàn)狀令人不安的書籍[4]時，我與許多追求替代療法的科學(xué)家進(jìn)行了交談。例如，Thambisetty 博士比較了 30 多歲或 40 多歲去世、有或沒有阿爾茨海默病遺傳風(fēng)險因素的人的大腦組織。然后，他將這些發(fā)現(xiàn)與已故阿爾茨海默病患者和未患病者的大腦組織進(jìn)行比較。在發(fā)生變化的區(qū)域重疊的地方，可能會出現(xiàn)藥物靶點。他沒有通過實驗室和動物實驗來開發(fā)新藥，然后再進(jìn)行耗資巨大的臨床試驗（這一過程可能需要數(shù)十年時間），而是研究了已經(jīng)被批準(zhǔn)為對其他疾病合理安全有效的治療方法。其中許多藥物的專利保護(hù)已經(jīng)過期，因此價格低廉。

實驗也開始測試減肥藥物司美格魯肽（Semaglutide以Wegovy等品牌銷售）。研究人員希望，將于 2026 年公布的結(jié)果將表明，司美格魯肽的抗炎作用，類似于 Thambisetty 博士關(guān)于羥氯喹的想法，能夠減緩認(rèn)知能力的下降。

牛津大學(xué)（University of Oxford）的研究科學(xué)家 Ruth Itzhaki 在 20 世紀(jì) 90 年代分享了將阿爾茨海默病與皰疹病毒聯(lián)系起來的證據(jù)，從而引起了人們的好奇心。皰疹病毒是一種通過口腔或生殖器接觸傳播的疾病，經(jīng)常導(dǎo)致痛苦的感染。Itzhaki 博士沮喪地表示，多年來，強(qiáng)大的淀粉樣蛋白假說倡導(dǎo)者忽視了或否定了阿爾茨海默病的感染假說，實際上使其變得不可見。研究表明，病毒可能在包括大腦在內(nèi)的器官中潛伏多年而不被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致與原始感染不同的癥狀。

但她的想法可能終于得到了認(rèn)可。自 Itzhaki 博士開始她的工作以來，已有近 5,000 篇論文探討了感染與阿爾茨海默病之間的關(guān)系。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）用于研究此類聯(lián)系的資金從幾百萬美元躍升至 2023 年的近 2.5 億美元。一項針對阿爾茨海默病患者使用抗病毒藥物治療潛伏性皰疹的臨床試驗正在進(jìn)行中，預(yù)計明年就能出結(jié)果。

我們無法阻止衰老或改變基因，但可以針對糖尿病、高血壓和高膽固醇、肥胖、抑郁癥、聽力損失、久坐不動的生活方式、不良飲食習(xí)慣和種族歧視等風(fēng)險因素。哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）的神經(jīng)心理學(xué)家 Miguel Arce Rentería 認(rèn)為，更易于獲得的治療方法，同時解決社會問題，可能會在多年內(nèi)阻止阿爾茨海默病的惡化。盡管絕大多數(shù)研究都在尋找難以捉摸的治療方法，但人們的情緒正在發(fā)生變化。像 Arce Rentería 博士的一些研究一樣，用于研究和預(yù)防的聯(lián)邦資金最近有所增加。

有時，一種疾病源于一個明確無誤的根源，比如導(dǎo)致致命鐮狀細(xì)胞病的基因突變。“但很少有衰老性疾病只有一個原因。這根本不合邏輯，”范德比爾特大學(xué)（Vanderbilt University）醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家 Matthew Schrag 博士說。在大學(xué)之外獨立工作期間，他發(fā)現(xiàn)了 2006 年的圖像處理研究。

和大多數(shù)對淀粉樣蛋白持懷疑態(tài)度的人一樣，Schrag 博士也認(rèn)為 β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病的復(fù)雜謎團(tuán)中扮演著重要角色，但它們并不是許多科學(xué)家所想象的治愈該病的唯一關(guān)鍵。如果阿爾茨海默病有一個普遍的根源，那么它會在生命早期就顯現(xiàn)出來，并且在所有患病者中都會更加明顯。

最終，如果許多該領(lǐng)域最有影響力的學(xué)者沒有以近乎宗教般的狂熱去強(qiáng)化淀粉樣蛋白假說，那么阿爾茨海默病的解決方案可能會更快地到來。

“這里有一個根深蒂固的回音室，里面充斥著許多大人物，” Schrag 博士說，“是時候讓該領(lǐng)域向前發(fā)展了。”

參考文獻(xiàn)

Source：The New York Times

All the Alzheimer’s Research We Didn’t Do

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       原文標(biāo)題 : 所有我們沒有做的阿爾茨海默病研究