TCR-T 療法割裂的一日
細(xì)胞療法領(lǐng)域再次迎來了一個具有里程碑意義的時刻。
8月1日,Adaptimmune宣布,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已加速批準(zhǔn)其TCR-T療法Tecelra上市,用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性的滑膜肉瘤成人患者。
Tecelra不僅是十多年來針對滑膜肉瘤的首個新型治療選擇,更在全球范圍內(nèi)成為首個獲批上市的TCR-T療法,這標(biāo)志著細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域又邁出了重要的一步。
這一消息也極大地鼓舞了國內(nèi)致力于TCR-T療法研發(fā)的企業(yè)。例如,Tecelra獲批的當(dāng)天,香雪制藥的股價就上漲了20%。而在最近的三個交易日,其股價漲幅更是接近70%。
然而,與國內(nèi)市場的熱情形成鮮明對比的是,華爾街對Adaptimmune的股價表現(xiàn)卻顯得相對冷淡。
在Tecelra獲批后的首個交易日,Adaptimmune的股價下跌了近10%,公司市值縮水至2.99億美元。這反映出,市場對于TCR-T療法這一領(lǐng)域的首個獲批產(chǎn)品,并沒有表現(xiàn)出過高的預(yù)期。
這種割裂的現(xiàn)象,也映照出TCR-T療法目前面臨的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn):獲批僅僅是開始,要想在市場中走得更遠(yuǎn),還有許多問題亟待解決。
這也提醒我們,盡管Adaptimmune已經(jīng)初步驗(yàn)證了TCR-T療法的潛力,但新藥的開發(fā)從來不是線性發(fā)展,面對未來可能的滔天熱浪,樂觀中也要留有幾分理性與清醒。
/ 01 / 攻克實(shí)體瘤的期待
從機(jī)制來看,TCR-T與CAR-T大同小異。
CAR-T的改造是給T細(xì)胞“換頭”,將T細(xì)胞取出人工安裝識別腫瘤的“導(dǎo)航裝置”CAR和免疫“啟動器“后,再回輸?shù)饺梭w內(nèi)發(fā)揮精準(zhǔn)治療作用。
TCR-T療法,則是直接改造T細(xì)胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”TCR,篩選出一些能夠特異性識別腫瘤的TCR序列將其導(dǎo)入到T細(xì)胞中,使得原來不能識別腫瘤的T細(xì)胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。
不過,相比于CAR-T,TCR-T理論上有更高的期待。
因?yàn)椋谥委煂?shí)體瘤方面,TCR療法可能更有優(yōu)勢。出現(xiàn)這種差異的原因在于,二者識別抗原的機(jī)制截然不同。
CAR細(xì)胞識別的是腫瘤表面抗原,所以其對于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果較好。
而TCR可識別MHC分子呈遞的細(xì)胞內(nèi)抗原片段,識別的是細(xì)胞內(nèi)部的癌癥抗原,能夠滲透到腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用,使得TCR在對抗實(shí)體瘤時效果更佳。
并且,由于細(xì)胞表面蛋白在總蛋白中只占不超過10%,其他蛋白都在細(xì)胞內(nèi)部。所以,TCR療法可識別的靶點(diǎn)數(shù)量可達(dá)到90%,遠(yuǎn)超CAR能識別的靶點(diǎn)數(shù)量。
伴隨著靶點(diǎn)數(shù)量增加的,是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優(yōu)勢,吸引了不少藥企加入研發(fā)。
在海外, Adaptimmune便是TCR-T療法的引領(lǐng)者,此外還有Immatics、Medigene、Immunocore、Lion TCR等一眾藥企也在TCR-T領(lǐng)域不斷追趕。
國內(nèi),同樣有不少選手看到了TCR-T療法的機(jī)會,包括香雪制藥、可瑞生物、星漢德等多家企業(yè)先后加入這一賽道。
/ 02 / 為TCR-T療法正名
當(dāng)然,即使是前景廣闊的領(lǐng)域,也需要實(shí)際成果來證明其價值。CAR-T療法之所以廣為人知,很大程度上得益于像艾米麗這樣的成功案例,隨后多款產(chǎn)品陸續(xù)上市,開啟了細(xì)胞治療的新時代。
TCR-T療法雖然理論上具有巨大的潛力,但至今還沒有真正在市場上站穩(wěn)腳跟的產(chǎn)品。Adaptimmune在這方面的意義在于,它在一定程度上為TCR-T療法的可行性提供了證明。
Tecelra作為一種TCR-T療法,針對的是黑色素瘤相關(guān)抗原A4(MAGE-A4)。MAGE-A4是MAGE蛋白家族的成員,在正常組織中的表達(dá)僅限于免疫特權(quán)部位,但在多種實(shí)體瘤中卻有表達(dá),包括滑膜肉瘤(SS)、粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤(MRCLS)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)等。
MAGE-A4在細(xì)胞內(nèi)被加工處理,產(chǎn)生肽片段,這些片段與細(xì)胞表面的人白細(xì)胞抗原(HLA)一起呈遞,形成被低親和力天然T細(xì)胞受體(TCR)微弱識別的表位。
Tecelra則通過慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo),表達(dá)靶向 MAGE-A4 的高親和力和特異性 TCR230−239肽片段。已經(jīng)得到證明的是,這種TCR對在多種常見HLA-A2等位基因上呈遞的MAGE-A4肽段有強(qiáng)烈的反應(yīng)。
因此,在臨床上,Tecelra也展現(xiàn)出了不錯的療效。此次獲批的適應(yīng)癥是滑膜肉瘤,這是一種出了名的治療難度高的疾病,傳統(tǒng)免疫療法對其效果有限。
目前,手術(shù)是滑膜肉瘤的首選治療方法,一些患者會在手術(shù)前后接受放療。但即便如此,滑膜肉瘤患者的五年生存率仍然低至20%。
盡管Tecelra尚未公布明確的療效數(shù)據(jù),但目前的趨勢是積極的。根據(jù)SPEARHEAD-1試驗(yàn)的結(jié)果,44名接受Tecelra治療的患者中,客觀緩解率(ORR)達(dá)到了43%,完全緩解率為4.5%。中位緩解持續(xù)時間為6個月。在有反應(yīng)的患者中,39%的患者緩解持續(xù)時間達(dá)到了12個月或更長。
正因如此,Tecelra獲得了FDA的加速批準(zhǔn),為這一迫切需要新治療選擇的患者群體帶來了新的希望。
/ 03 / 仍需解決的問題
不過,對于Tecelra來說,這僅僅是成功的一小步。
從根本上講,細(xì)胞療法不僅是一個重視研發(fā)的領(lǐng)域,也是一個重視運(yùn)營的領(lǐng)域。由于細(xì)胞療法與傳統(tǒng)治療手段完全不同,它需要相應(yīng)的硬件和“軟件”支持。
例如,需要更專業(yè)的護(hù)理人員,他們不僅要掌握藥物回輸?shù)募记,還要熟練掌握細(xì)胞療法的作用機(jī)制、副作用及并發(fā)癥護(hù)理方法,這樣才能更好地照顧患者。
對于企業(yè)來說,需要完成專業(yè)治療中心的建設(shè)和運(yùn)營,這是一個既耗時又耗力且成本高昂的過程。目前,Adaptimmune計劃到今年年底有6至10個指定的治療中心投入運(yùn)營,并計劃到2025年底在美國各地擴(kuò)展到30個。
然而,考慮到Adaptimmune賬上的現(xiàn)金僅有1.41億美元,在沒有其他制藥企業(yè)協(xié)助的情況下,能否迅速完成運(yùn)營工作的覆蓋,顯然是值得懷疑的。
更何況,滑膜肉瘤是一種極其罕見的疾病。在美國每年診斷出的約13400例新發(fā)軟組織肉瘤中,只有5%至10%為滑膜型。換句話說,每年新增的患者可能只有幾百人。
正是在這些限制之下,市場對Adaptimmune未來的商業(yè)化工作并不樂觀,這也反映在其股價表現(xiàn)上的冷淡。
對于后來者來說,情況也是如此。他們需要在研發(fā)方面做得更好,實(shí)現(xiàn)更佳的療效、更高的安全性,并探索更廣泛的適應(yīng)癥;同時在運(yùn)營層面也需做得更好,盡可能實(shí)現(xiàn)更廣泛的覆蓋。
對于國內(nèi)企業(yè)而言,如果計劃在國內(nèi)進(jìn)行商業(yè)化,還需要考慮定價問題。與CAR-T療法類似,由于工藝等限制,TCR-T療法的成本不會太低,這最終將反映在定價上。目前,Tecelra的治療費(fèi)用高達(dá)72.7萬美元,是當(dāng)前獲批上市的細(xì)胞療法中最貴的。
也就是說,目前CAR-T療法面臨的商業(yè)化障礙也是TCR-T療法需要解決的問題。相比于期待TCR-T療法的未來,如何思考去解決這些問題,才是當(dāng)下更為關(guān)鍵的。
原文標(biāo)題 : TCR-T 療法割裂的一日
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